摘要：近年来，免疫治疗是肺癌领域的重大突破，特别是程序性死亡配体1（PD-L1）/程序性死亡配体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ICI）的应用改变了肺癌的治疗格局，让更多的肺癌患者得到了长期生存的机会，已经成为肺癌治疗主要的治疗手段。因此，为了更好地了解肺癌免疫治疗的进展，本文就免疫治疗的临床试验和指南推荐进行系统、全面的综述。

关键词：肺癌；免疫治疗；研究进展

在我国，肺癌仍是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据其病理类型可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。由于肺癌的恶性程度较高，一半以上的患者在确诊时已属中晚期，预后较差。目前，免疫治疗是肺癌领域的研究热点，本文就免疫治疗的最新临床研究进展进行系统、全面的综述。

一、NSCLC免疫治疗进展

NSCLC占所有肺癌的85%左右，且大部分患者就诊时就已是晚期，通常预后较差。随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，分子靶向治疗在晚期驱动基因阳性的NSCLC取得了显著进展，大大改善了驱动基因阳性人群的预后，延长生存期；但是对于无驱动基因突变的NSCLC患者仍然缺乏有效的治疗手段。近年来，随着免疫治疗在临床应用中的突破，使得一部分驱动基因阴性NSCLC患者的5年总生存期（overall survival，OS）得到了明显的延长。

（一）晚期NSCLC免疫治疗进展

1. 一线免疫治疗进展

（1）单药免疫治疗

NSCLC一线免疫治疗首先在PD-L1高表达人群中初见曙光， KEYNOTE-024研究证实[1]，在PD-L1高表达人群（PD-L1 TPS≥ 50%）且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗较化疗显著延长无进展生存时间（progression-free-survival，PFS）和OS，显著提高客观缓解率（objective response rate，ORR），且不良反应发生率低于化疗组。随后KEYNOTE-042研究进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS≥ 1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但是亚组分析提示生存获益仍主要来源于PD-L1高表达的人群[2]。Ⅲ期临床研究IMpower-110评估了阿替利珠单抗对比标准化疗在PD-L1高表达人群（TC≥50%或IC≥10%）的疗效[3]，结果显示免疫治疗显著改善了患者的PFS和OS；EMPOWER-Lung1研究评估了PD-L1 TPS≥ 50%人群Cemiplimab对比化疗的疗效[4]，结果显示Cemiplimab和化疗两组的OS分别为未达到和14.2月（HR=0.57, P=0.0002），这两项研究再次验证了免疫单药治疗在PD-L1高表达人群中的疗效。

    （2）免疫联合化疗

单药免疫治疗在取得令人欣喜的进展的同时，研究者也把更多的目光聚焦在免疫联合化疗方面。KEYNOTE-021G这项Ⅱ期研究首先证实了无论患者PD-L1的表达状态如何，帕博利珠单抗联合标准化疗都可以改善患者的ORR。随后KEYNOTE-189研究显示帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，联合治疗组ORR、PFS均有获益，且在各个PD-L1表达亚组均能获益[5]。除此之外，我国自主研发的国产PD-1单抗药物亦大放异彩。CAMEL Ⅲ期研究证实了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗组[6]，可以显著延长PFS（11.3个月vs8.3个月，HR=0.60，P=0.0001）和OS（27.9个月vs20.5个月，P=0.0117）。另一项我国自主研发的PD-1单抗（信迪利单抗）Ⅲ期ORIENT-11研究显示[7]，信迪利单抗联合化疗组对比单纯化疗组也显著延长了PFS，提高了ORR。此外，RATIONAL -304研究结果显示[8]，相较于单纯标准化疗，替雷利珠单抗联合铂类、培美曲塞的主要终点中位PFS和次要终点ORR均更优。目前，免疫联合化疗已经成为晚期非鳞NSCLC一线标准的治疗策略，并且这种联合策略在所有人群中均初步看到了长期生存的曙光。

由于肺鳞癌无明确的驱动基因，其治疗一度停滞于化疗时代。免疫治疗的出现给晚期肺鳞癌的治疗带来了曙光，革新了晚期肺鳞癌的治疗策略。一线免疫联合化疗治疗肺鳞癌的KEYNOTE-407研究结果显示[9]，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂方案显著改善了晚期肺鳞癌患者的PFS和OS，且无论PD-L1表达情况如何，免疫联合化疗组均显示更好的OS和PFS。基于这项研究结果，FDA批准了帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的适应证。2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO ASIA）KEYNOTE-407报道了中国人群扩展研究的数据，与全球总体人群数据相比，中国人群获得了基本一致的结果。另一项Ⅲ期临床研究——Impower-131结果显示[10]，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂方案改善了PFS，但没有转化为OS获益。在亚组分析中，PD-L1高表达的患者展现出OS获益，因此阿替利珠单抗联合化疗的优势人群可能还需进一步选择。

但是KEYNOTE-407研究纳入的中国患者数量少，中国的晚期肺鳞癌患者亟需中国研究探索免疫治疗的获益。之后，多个国内自主研发的PD-1抑制剂在肺鳞癌一线治疗中相继开展了类似的免疫联合化疗的Ⅲ期临床试验。RATIONALE-307是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的Ⅲ期临床研究[11]，结果显示相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白蛋白紫杉醇组在主要终点PFS上均显著延长，且不需要考虑PD-L1表达水平。此外，ORIENT-12研究是全球首个证实PD-1抑制剂（信迪利单抗）联合吉西他滨和铂类能够显著改善一线鳞状NSCLC患者无进展生存期的随机双盲对照研究[12]，结果显示联合组显著延长PFS（5.5个月 vs 4.9个月，HR=0.536，P＜0.00001），尽管OS数据尚不成熟，但观察到免疫联合化疗带来OS改善的趋势（HR=0.567，P=0.01701）。同期，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗一线晚期鳞状NSCLC的Ⅲ期临床研究（Camel-sq研究）[13]，结果显示与单纯化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了患者的中位PFS（IRC评估，8.5个月vs 4.9个月），疾病进展或死亡风险下降63%，达到统计预设，且显著提高ORR（64.8% vs 36.7%）。该研究结果的公布，也为国产免疫药物联合化疗治疗晚期肺鳞癌患者的疗效再添光彩，满足了迫切的临床需求。

（3）免疫联合靶向治疗

抗血管生成药物作用于肿瘤微环境，可以降低髓源抑制性细胞（myeloid-derived suppresso rcells，MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）的活性，同时使肿瘤血管结构正常化，促进T细胞浸润肿瘤，抗血管药物与免疫治疗联合应用可以提高抗肿瘤活性。Impower-150是一项随机对照Ⅲ期临床研究[14]，评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇/卡铂（ACP）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇/卡铂（ABCP）、贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂（BCP）一线治疗非鳞NSCLC的疗效，主要终点是比较ABCP组和BCP组的PFS和OS。2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的结果显示，与BCP组相比，ABCP组显著延长了OS（19.2个月vs14.7个月，HR=0.78，95%CI:0.64~0.96）。亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移人群更具优势。ORIENT-31研究是一项评估信迪利单抗联合抗血管药物及化疗在EGFR突变阳性且靶向治疗耐药人群疗效的前瞻性Ⅲ期研究，该研究目前正在进行中。未来免疫联合抗血管药物及化疗的联合策略可能为EGFR突变靶向治疗后耐药及肝转移的人群开辟新的道路。

    （4）双免疫联合治疗

PD-1/PD-L1和CTLA-4是目前最重要的两个免疫靶点。CTLA-4抑制剂可在免疫效应启动阶段促进T细胞增殖，阻断T细胞抑制信号。CheckMate-227研究是一项探索免疫单药治疗、含铂化疗，以及双免疫联合作为晚期NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性分析的研究[15]。结果显示，PD-L1≥1%患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的OS为17.1个月，显著高于化疗组的14.9个月（HR=0.79，95%CI:0.65-0.96）；PD-L1＜1%患者的OS分别为17.2个月和12.2个月，提示无论PD-L1是否表达都可以从双免疫联合治疗中获益。但在免疫治疗简历持久响应之前的几周期，仍然需要强化治疗，以提高疾病控制。CheckMate-9LA研究是探究双免联合短程化疗对比单纯化疗在晚期NSCLC疗效和安全性的分析[16]，结果显示，联合治疗组为患者带来了长期生存获益。此外，2021年世界肺癌大会（WCLC）报道了POSEIDON研究的最新结果[17]，该研究是在探究度伐利尤单抗±Tremelimumab+化疗在晚期NSCLC中的疗效，结果表明，双免联合化疗组对比单纯化疗组，PFS及OS显著获益；单免联合化疗对比化疗组，PFS延长，OS无获益。以双免为基础的联合治疗为患者提供了“去化疗”或少化疗的治疗选择，未来也可能成为晚期肺癌一线治疗的标准治疗方案。

2. 二线/后线免疫治疗进展

PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗新标准。CheckMate- 078研究是首个报告中国肺癌人群免疫二线治疗的Ⅲ期研究[18]，结果显示，纳武利尤单抗和多西他赛组的OS分别为11.9个月和9.5个月（HR=0.75，95%CI：0.61~0.93），更新的3年OS率分别为19%和12%。此外，KEYNOTE- 010研究显示，在PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）晚期NSCLC中，帕博利珠单抗较多西他赛具有更好的OS生存获益；OAK研究亚组分析显示，阿替利珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者较多西他赛可以显著地延长OS。ORIENT- 03研究和RATIONAL-303研究结果也显示信迪利单抗或替雷利珠单抗对比多西他赛二线治疗NSCLC，显著延长了OS。目前免疫单药治疗已经成为二线治疗的标准治疗方案，且部分人群能够得到长期生存，但其ORR并不令人满意，为了进一步提高免疫治疗的疗效，多项研究探索了免疫联合治疗的策略。一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在二线及后线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据显示[19]，免疫联合抗血管治疗的ORR为30.8%，PFS为5.9个月，该结果要优于免疫单药治疗的历史数据。另一项Ⅱ期PROLUNG研究[20]，评估帕博利珠单抗联合多西他赛对比单药多西他赛二线治疗NSCLC的疗效，结果显示免疫联合化疗的ORR为42.5%，明显优于单药多西他赛组的15.8%，联合治疗组和单药多西他赛组的PFS分别为9.5个月和3.9个月，这提示免疫联合抗血管治疗或联合化疗是潜在可选择的治疗策略。

（二）局部晚期或早期NSCLC免疫治疗进展

对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC，既往标准治疗是同步放化疗，但患者的5年生存率低于20%。PACIFIC研究是一项针对不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后，予以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂的Ⅲ期随机对照研究[21]。结果显示同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的PFS、OS显著延长；更新的数据表明，度伐利尤单抗组的3年、4年和5年OS率分别是56.7%、47.9%和42.9%，OS曲线达到了长拖尾效应，说明这部分患者达到了长期存活乃至治愈的可能。PACIFIC研究开创了免疫治疗在局部晚期NSCLC巩固免疫治疗的先河，展示出令人鼓舞的疗效，耐受性较好，已经改写了局部晚期不可手术的NSCLC患者治疗的指南。除了免疫治疗作为巩固治疗，目前有很多研究正在探讨免疫治疗与放疗同步或作为诱导治疗方案的可行性。KEYNOTE-799也报道了最新的研究结果[22]，该研究旨在评估帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除、局部晚期Ⅲ期NSCLC患者的临床疗效，结果显示，无论在非鳞状还是鳞状细胞癌组，其ORR均高达70%，且不良事件的发生率与已经确认的同步放化疗对Ⅲ期NSCLC的毒性以及帕博利珠单抗单药治疗的毒性情况一致。目前在此研究的基础上，免疫治疗在Ⅲ期NSCLC中的探索还在不断向前。正在进行中的PACIFIC-2是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，研究了同步放化疗联合度伐利尤单抗对比同步放化疗联合剂。另外两项正在进行中的Ⅲ期随机对照研究分别是CheckMate-73L和KEYLYNK-012研究。CheckMate-73L旨在研究纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合同步放化疗正在探索双免疫检查点抑制或纳武利尤单抗联合同步放化疗的疗效和安全性。KEYLYNK-012研究旨在评估帕博利珠单抗联合同步放化疗序贯帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利治疗不可切除、局部晚期Ⅲ期NACLC的疗效和安全性。这两项研究均以PACIFIC模式的同步放化疗序贯度伐利尤单抗巩固维持作为对照。这些Ⅲ期研究将有望对免疫治疗在放疗中的最佳应用时机给出答案。

基于免疫治疗在晚期和局部晚期NSCLC中的成功，免疫治疗作为围手术期的治疗亦在探索中。CheckMate-159是研究纳武利尤单抗单药新辅助免疫治疗的I-Ⅲa期NSCLC的临床试验，主要病理缓解率（MPR）达42.9%。随后，其他免疫抑制剂单药（阿替利珠单抗、信迪利单抗）也在新辅助治疗领域探究了其疗效和安全性。在免疫联合治疗方面，NADIM研究针对可切除的IIIa（N2）期NSCLC患者，基于化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗，术后免疫单药维持治疗1年，其病理完全缓解率（pCR）达71.4%，MPR率达85.36%。NEOSTAR研究设计针对I-IIIa（单站N2）期的可切除NSCLC患者[23]，随机接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为新辅助治疗，MPR率为24%，pCR率为15%。此外，CheckMate-816研究旨在评估纳武利尤单抗联合化疗作为新辅助治疗用于IB-IIIa期可切除的NSCLC的疗效与安全性[24]，其pCR率、MPR率均优于新辅助化疗组。综上研究结果提示，以免疫抑制剂作为基础的新辅助治疗具有较好的应用前景。

60%的I-Ⅲ期NSCLC患者根治性切除手术后依旧会复发，如何降低复发风险，提高此类患者治愈率已成为临床中的重要问题。近期于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的Impower-010研究结果为辅助免疫治疗在可切除NSCLC患者中的临床疗效提供了证据支持[25]。该研究对比了辅助化疗后阿替利珠单抗对比最佳支持治疗在可切除NSCLC患者中的疗效分析，结果显示，免疫治疗组具有显著的无病生存期（DFS）获益，可见免疫抑制剂的应用可在标准辅助化疗的基础上进一步降低复发风险。可见，局部晚期NSCLC的围手术期免疫治疗探索已取得了重大进展，但是仍面临着巨大的挑战：围手术期免疫治疗的临床研究设计细节不尽相同，药物的选择、辅助治疗时长等仍需要进一步的探索，未来还需要大样本的真实世界的数据提供更多支持；其次，获益人群的选择，疗效的预测和不良事件的预测也是亟待解决的问题；另外，术后复发转移的监测，如微小残留灶（MRD）的定义、规范化及合理应用等。

二、小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）免疫治疗进展

SCLC是肺癌中恶性程度最高、最容易发生转移的类型，约占肺癌发生率的15%～20%，大约70%的SCLC患者诊断时已发生远处转移，广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small Cell lung cancer，ES-SCLC)患者5年生存率不到1%。SCLC经历了30余年的沉寂，随着免疫治疗的进展，SCLC在一线、维持及后线治疗上迎来了突破。目前，免疫联合化疗和免疫单药治疗已经获批成为SCLC患者新的治疗选择。

（一）一线治疗

CTLA-4抑制剂伊匹木单抗是最早在ES-SCLC一线治疗领域尝试的免疫治疗药物。虽然Ⅱ期研究的数据令人鼓舞，但Ⅲ期临床研究却得出了阴性结果。结果显示，伊匹木单抗联合化疗并不能给患者带来生存的获益，且在各个预设的亚组分析也未发现治疗获益的亚组患者。Impower-133研究是首个免疫治疗在一线ES-SCLC治疗中获得阳性结果的研究[26]。研究结果显示，与标准治疗相比，联合阿替利珠单抗治疗组的PFS较单纯化疗组延长0.9个月(5.2个月vs4.3个月)，OS也延长了2个月(12.3个月vs10.3个月)；两组患者3/4级AE的发生率相似。此外，在另外一种PD-1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的CASPIAN研究中[27]，度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS显著优于化疗组（13.0个月vs10.3个月），死亡风险率降低27%。基于以上两项研究可以看出，免疫联合化疗的治疗模式能够使ES-SCLC患者获益。然而，另外一项一线治疗ES-SCLC的随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期KEYNOTE-604研究，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC却公布了阴性结果。该研究结果显示，与化疗联合安慰剂组相比，联合治疗组PFS显著改善，疾病进展风险降低25％，两组间差异有统计学意义；而另一个主要终点OS在联合治疗组中有所改善，但数据未达到统计学意义的显著差异。

（二）维持治疗

在广泛期SCLC患者的一线维持治疗中，NCT-02359019研究纳入了经4~6个周期化疗(含铂药物和依托泊苷)后无疾病进展的患者[28]，在化疗结束后的8周内给予维持使用帕博利珠单抗，评估疗效可见，中位PFS为1.4个月；与Impower-133研究中安慰剂组的数据相似，该研究未得到令人满意的结果。另一项免疫维持治疗SCLC的研究是CheckMate-451研究[29]，分析了纳武利尤单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与安慰剂对照在一线维持治疗中的疗效，令人遗憾的是该研究也未达到其主要研究终点。显然，免疫维持治疗在ES-SCLC中未取得突破，研究者转换探讨免疫维持治疗在限局型小细胞肺癌（LD-SCLC）同步放化疗后的作用，目前仍有多项关于局限期小细胞肺癌同步放化疗后免疫治疗维持治疗的临床研究正在进行中，期待能有所进展。

（三）二线及后线治疗

既往众多的研究数据显示，接受各种二线治疗的SCLC患者客观缓解率为21.3%，中位缓解持续时间为2.6个月，中位OS为4.4个月，1年生存率仅为11%。为了提高SCLC患者二线及后线治疗的有效率，目前众多研究者正进行多方面的研究与探索。基于CheckMate-032研究，纳武利尤单抗单药目前已被FDA批准用于晚期SCLC患者的三线及后线治疗。CheckMate-032研究是针对铂类化疗后疾病进展的患者进行分析，结果提示免疫联合治疗较纳武利尤单抗单药治疗更有优势，而且在近3年的长期随访过程中，发现每组患者的OS均有所改善。然而，Ⅲ期CheckMate-331研究探索了纳武利尤单抗单药与化疗(拓扑替康或氨柔比星)在ES-SCLC二线治疗的疗效，却未见OS及PFS获益。

基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究汇总分析结果显示[30]，帕博利珠单抗治疗三线级以上SCLC的ORR达19.3%，基于此结果，FDA批准了帕博利珠单抗单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC。另外，IFCT-1603研究也对一线治疗后复发的患者进行疗效评估[31]，探索了阿替利珠单抗与化疗相比的疗效及安全性，结果显示，免疫治疗组的PFS及6周时的ORR均差于化疗组。然而在复发SCLC二线治疗新探索中，PASSION研究带来了令人欣慰的结果[32]，该研究是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗ES-SCLC的临床研究，研究显示，敏感复发和耐药复发患者均可获益，且联合治疗组的毒性可以接受，为进一步探索免疫联合抗血管治疗提供了依据。

三、总结

纵览肺癌的发展历程，免疫治疗使肺癌进入了更好的时代。免疫单药治疗、免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗及化疗、双免疫联合治疗以及双免疫联合短程化疗百花齐放，已经成为肺癌患者更好的治疗选择。免疫治疗策略已经基本实现了肺癌全人群的覆盖，但是如何做到免疫时代的精准治疗，仍是需要探究的问题。此外，新的靶点药物、双克隆抗体以及癌症疫苗等新型免疫药物的研发将进一步助力免疫治疗在肺癌领域的发展，未来免疫治疗将造福更多的肺癌患者。

参考文献：
1.Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. J Clin Oncol. 2021 Jul 20;39(21):2339-2349.
2.Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2019, 393(10183): 1819-1830.
3.Herbst RS, Giaccone G, de Marinis F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC[J]. N Engl J Med, 2020, 383(14): 1328-1339.
4.Sezer A, Kilickap S, Gümüş M, et al. Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial[J]. Lancet, 2021, 397(10274): 592-604.
5.Gray J, Rodríguez-Abreu, Powell SF, et al. Pembrolizumab + Pemetrexed-Platinum vs Pemetrexed-Platinum for Metastatic NSCLC: 4-Year Follow-up From KEYNOTE-189[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(3): S224.
6.Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapynaive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): A randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2021, 9(3): 305-314.
7.Yang Y, Wang Z, Fang J, et al. Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC: A randomized, double-blind, phase 3 study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11)[J]. J Thorac Oncol, 2020, 15(10): 1636-1646.
8.Lu S, Wang J, Yu Y, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial[J]. J Thorac Oncol, 2021, S1556-0864(21)02176-6.
9.Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol, 2020, S1556-0864(20)30500-1.
10.Jotte R, Cappuzzo F, Vynnychenko I, et al. Atezolizumab in Combination With Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous NSCLC (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J Thorac Oncol. 2020 Aug;15(8):1351-1360.
11.Wang J, Lu S, et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-717.
12.Zhou C, Wu L, et al. Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12). J Thorac Oncol. 2021 May 25:S1556-0864(21)02128-6.
13.Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase III trial.ELCC 2021.
14.Reck M, Mok TSK, Nishio M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): Key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(5): 387-401.
15.Paz-Ares LG, Ciuleanu TE, Lee JS, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): 4-year update from CheckMate 227. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):9016.
16.Reck M, Ciulenua T-E, Cobo M, et al. First-line nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) plus two cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Two-year update from CheckMate 9LA. 2021 ASCO.Abstr 9000.
17.Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al. Durvalumab +tremelimumab+chemotherapy as first-line treatment for mNSCLC: results from the phase 3 POSEIDON study. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14， 2021; Virtual. Abstract PL02.01.
18.Wu YL, Lu S, Cheng Y, et al. Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC: CheckMate 078 Randomized Phase Ⅲ Clinical Trial[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(5): 867-875.
19.Gao G, Wang Y, Ren S, et al. Efficacy of camrelizumab (SHR-1210) plus apatinib as second-line treatment for advanced squamous NSCLC[J]. Ann Oncol, 2020, 31(suppl_4): S819.
20.Arrieta O, Barron F, Carmona CA, et al. Pembrolizumab Plus Docetaxel Increases Progression-Free Survival Compared with Docetaxel Alone in Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(10): S291.
21.David R. Spigel, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO, Abstract 8511.
22.Salma K. Jabbour, et al. KEYNOTE-799: Phase 2 trial of pembrolizumab plus platinum chemotherapy and radiotherapy for unresectable, locally advanced, stage 3 NSCLC. 2021 ASCO, Abstract 8512.
23.Cascone T, William WN, Weissferdt A, et a1．Neoadjuvant nivolumab (N)or nivolumab plus ipilimumab(NI)for resectable non-small cell lung cancer(NSCLC)：Clinical and correlative results from the NEOSTAR study．J Clin Oncol，2019,37(15)：e124507．
24.Spicer J, Wang CL, Tanaka F, et al. Nivolumab (NIVO)+platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trail. J Clinic Oncol,2021,39(Suppl 15): Abstract 8503.
25.Felip E et al. IMpower010: patterns of relapse and subsequent therapy from a Phase III study of atezolizumab vs best supportive care (BSC) after adjuvant chemotherapy(chemo) in stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO Congress 2021, Abstract LBA9.
26.Liu SV, Reck M, Mansfield AS, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.
27.Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.
28.Gadgeel SM, Pennell NA, Haler MJ, et al. Phase Ⅱ study of maintenance pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer (SCLC)[J]．J Thorac Oncol, 2018,13(9):1393-1399．
29.Owonikoko TK, Kim HR, Govindan R, et a1.Nivolumab(nivo) plus ipilimumab(ipi)，nivo，or placebo(pbo) as maintenance therapy in patients(pts) with extensive disease small cell lung cancer (ED-SCLC) after first-line(1L)platinum-based chemotherapy(chemo)：Results from the double-blind，randomized phase III CheckMate 45 1 study[J]．Ann Oncol，2019，30(Suppl 2)：ii77-ii80.
30.Chung HC, Piha-Paul SA, Lopez-Martin J, et al. Pembrolizumab After Two or More Lines of Previous Therapy in Patients With Recurrent or Metastatic SCLC: Results From the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 Studies. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):618-627.
31.Pujol JL, Greillier L, Audigier V,et a1．A randomized non-comparative phase 1Istudy of anti-programmed cell death-ligand 1 atezolizumab or chemotherapy as second-line therapy in patients with small cell lung cancer：results from the IFCT-1603 trial[J]．J Thorac Oncol，2019，14(5)：903-913．
32.Fan Y, Zhao J, Wang Q, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage SCLC (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):299-309.

王志杰
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
以通讯/第一作者（含共同）发表SCI论文30余篇，包括Lancet resp med、JCO、JAMA Oncol、PNAS、Sci Advs、Cancer res、Clin cancer res、JTO等杂志。
入选国家“万人计划”青年拔尖人才、北京市科技新星。
《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》执笔人
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青委副主任委员
中华医学会肿瘤分会青委委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会副主任委员
中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
获得国家科技进步奖二等奖（第3位），教育部“高等学校科技进步奖”一等奖（第2位），中国抗癌协会科技奖一等奖（第4位）等。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：王志杰，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院；杜欣阳
编辑：环球医学资讯丁好奇