【肺癌报告2020】农靖颖教授:晚期非小细胞肺癌免疫治疗预测生物标志物大盘点
肺癌是全球癌症死亡首要原因,非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。以靶向PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗是近十年来NSCLC治疗最重要的研究突破。KEYNOTE-001[1]显示帕博利珠单抗治疗下PD-L1表达阳性NSCLC的5年生存率12.6~29.6%。2020ESMO上公布KEYNOTE-024研究结果帕博利珠单抗治疗下PD-L1表达≥50%的NSCLC5年OS率31.9%,进一步奠定了免疫治疗在NSCLC中的治疗地位。免疫治疗在改变了NSCLC治疗模式的同时,也伴随着一些问题。一是许多患者无法获得同等程度的临床获益,却仍需面临潜在的免疫相关不良反应风险,而我们对于免疫相关不良反应的认识还处于较早期阶段;二是较昂贵的经济支出。这些问题使寻找预测免疫治疗疗效的生物标志物成为迫切的临床需求。
免疫治疗相关的预测性生物标志物可以用来评估治疗获益的概率,既可以正性预测,也可作为负性预测。我们在此探讨目前临床认可的预测标志物及其现存问题,也列举一些具有潜在预测价值、并且在将来有应用前景的新兴标志物,为肿瘤科医生在诊疗工作中提供一些参考。
一、PD-L1
肿瘤细胞PD-L1表达检测是对NSCLC免疫治疗临床意义最确切的的阳性预测生物标志物。在NSCLC中,PD-L1评估基于其在肿瘤细胞中的表达情况,即肿瘤比例评分(tumor proportion scores,TPS)。
(一) 免疫单药
在PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂的单药治疗中,PD-L1表达与疗效有显著相关性。KEYNOTE-024研究中,TPS≥50%的晚期NSCLC接受帕博利珠单抗一线治疗相比化疗获益显著,ORR达到71%,5年生存率31.9%。KEYNOTE-042[2]与IMPOWER110研究[3]在PD-L1表达阳性NSCLC患者中比较免疫治疗单药与化疗一线治疗的疗效和生存,也显示出PD-L1表达作为疗效和生存预测的生物标志物的重要性。
在二线免疫单药治疗中,不同研究的PD-L1表达与免疫治疗的相关性不同。纳武单抗[4, 5]和阿特朱单抗[6, 7]无论PD-L1表达情况,均可使患者二线免疫单药治疗得到获益,PD-L1高表达者获益更多。而帕博利珠单抗单药在二线只作为PD-L1表达阳性患者的治疗推荐[8]。
(二) 免疫联合治疗
在免疫联合治疗的3种模式下,PD-L1表达的预测作用被弱化了。
1.免疫联合化疗模式:几个三期临床研究评估了免疫联合化疗治疗一线晚期NSCLC。IMPOWER130中在非鳞NSCLC中探索了一线白蛋白结合紫杉醇加卡铂加阿特朱单抗对比白蛋白结合紫杉醇加卡铂化疗。结果显示,无论PD-L1表达情况,阿特朱单抗联合化疗组均获益[9]。IMPOWER131研究在晚期鳞癌中探索一线白蛋白结合紫杉醇加卡铂加阿特朱单抗对比白蛋白结合紫杉醇加卡铂化疗。尽管未达到双终点的OS,该研究在主要研究终点PFS体现了免疫联合化疗的获益。其中PD-L1高表达亚组(TC3/IC3)的PFS获益程度最高[10]。PD-1单抗联合化疗的KEYNOTE-407与KEYNOTE-189研究中,分别评估帕博利珠单抗联合化疗在晚期鳞癌和晚期非鳞NSCLC中的一线治疗。结果显示,无论PD-L1表达情况均可从免疫联合化疗中获益[11-14]。上述两项研究中,PFS获益程度最大的为PD-L1高表达亚组;KEYNOTE-407中OS获益程度最大的也为PD-L1阳性亚组[13, 14]。
2.免疫联合抗血管加化疗模式:在IMPOWER150研究[15]中,ABCP方案(阿特朱单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗)比不含阿特朱单抗的BCP方案,无论PD-L1表达情况均可从含阿特朱单抗的免疫联合化疗加抗血管模式中获益。其中PFS获益最大的是PD-L1高表达,TC3/IC3 HR0.39(95%CI0.25~0.60),而TC0/IC0 HR0.77(95%CI 0.61~0.99)。
3.双免联合模式:CheckMate-227研究显示,在纳武单抗联合伊匹单抗对比化疗一线治疗下,双免联合的生存获益并不依赖PD-L1表达情况[16]。
目前,PD-L1高表达者究竟选择免疫单药治疗还是免疫联合治疗,尚无定论,应根据个体的实际情况来选择适合的模式。
(三) 存在的问题:
目前,PD-L1无论从技术层面还是从其自身的预测效力,存在一些问题。在技术层面上,虽然免疫组化技术简便快捷,但理论上不同的PD-1/PD-L1抑制剂都有各自相应的伴随诊断/补充诊断的PD-L1免疫组化抗体。IASLC开展的Blueprint计划[17, 18]中,除了PS142的敏感性较低,其他几个免疫组化抗体在肿瘤细胞中的表现具有较好的一致性,临床应用中可相互替代。免疫组化前的准备也会影响PD-L1判读。IHC前进行脱糖基化能够增加抗体结合的亲和力,减少假阴性,产生更准确的判读结果[19]。从其自身特点看,PD-L1本身是一个有灰度的参数,表达具有较明显的时间和空间异质性,也可被诱导表达。PD-L1在某些特定情况下预测作用并不准确。一方面,PD-L1不表达者也可能从免疫治疗中获益;另一方面,具有驱动基因突变的NSCLC患者即使表达阳性,从免疫治疗中获益的概率也相对较小[20],原因可能是PD-L1固有表达是基于JAK3通路的依赖。
二、TMB:
肺癌是实体瘤中肿瘤突变负荷(Tumor mutational burden,TMB)相对较高的瘤种。肿瘤体细胞基因改变中的一部分转化成肿瘤抗原,引起T细胞活化,促进了肿瘤的免疫原性。肿瘤突变负荷是间接反映肿瘤抗原多样性的一个替代性指标,但并非所有的基因改变都能转化成为肿瘤抗原,所以TMB不大可能成为一个理想的预测标志物。TMB从检测方式上,包括WES检测和基于panel的检测。检测对象又包括肿瘤组织和外周血。最初的TMB分析是基于肿瘤DNA全外显子测序(WES),以个体配对的种系DNA作为比对。由于WES费钱费时,临床可及性差,因此目前临床中多选择几百个基因的大panelNGS检测作为替代。大panelNGS和WES的一致性得到认可[21]。
(一) 组织TMB:
组织TMB检测对免疫单药具有预测效力。NSCLC肿瘤组织WES中的高非同义突变负荷的,接受帕博利珠单抗单药治疗能够获得更好的疗效和PFS[22]。Checkmate026研究中TMB>10Mut/Mb接受纳武单抗单药可获益。TMB对免疫治疗的预测作用独立于PD-L1表达。在Checkmate-227研究中显示,高TMB并不能够预测免疫联合化疗的治疗模式,对于双免联合方案也不具有预测能力。
(二) 血TMB(bTMB):
bTMB相比组织活检在可获得性和动态监测上更有优势。bTMB检测与组织TMB检测的一致性、及其对于免疫治疗疗效和PFS的预测作用,已获得一些认可[23, 24]。但不同研究设定的阈值各异,其预测作用目前也缺乏前瞻性的III期对照研究的验证。
(三) 存在的问题:
TMB目前存在许多问题。譬如检测方式上不同panel的选择,不同检测平台的选择、TMB算法和质控等。不同检测平台对TMB的算法各有不同。算法是否考虑到同义突变、indel,是否扣减热点突变,可能会影响预测的效力;而不同平台检测阈值也难以统一。如果选择的是血检,bTMB自身存在的问题有bTMB和配对样本TMB的阈值不同,质控所采用的对照、克隆性造血突变产生的影响等。总的来说,TMB不是一个理想的预测指标,同时还有诸多问题尚待解决,因此距离临床应用还有一些距离。
三、基因改变
驱动基因突变的对于免疫治疗预测作用包括正性预测和负性预测。KRAS和BRAF V600E突变的NSCLC对免疫治疗相对更为有效[20],FGFR1-4突变患者也可能获得更好的免疫治疗疗效[25],可能是正向预测因子。而EGFR突变和ALK融合对于NSCLC免疫治疗则相对效果差。帕博利珠单抗单药治疗初治EGFR突变的II期研究RR0%,且在免疫治疗后直接给予TKI治疗可能会出现严重不良反应。在IMPOWER150研究中,纳入了少数EGFR和ALK阳性患者,这两个亚组在免疫加抗血管加化疗联合模式下可临床获益,但缺乏前瞻性设计的研究进行验证。EGFR-TKI进展后T790Mwt者接受免疫治疗效果优于T790Mmt者。少见突变如EGFR G719X和exon20ins相比经典突变免疫治疗获益几率更大,但缺乏前瞻性研究的验证。抑癌基因STK11和KEAP1突变者接受免疫治疗效果差。但2019年WCLC大会上报道的真实世界研究显示,STK11突变者接受一线化疗疗效也差,提示该突变更有可能是预后因素,而非单纯的免疫预测指标。
四、新兴的预测标志物:
还有一些生物标志物显示出潜在的预测效力,但尚需要更多临床验证。
1.中性粒细胞与淋巴细胞比率(Neutrophil to lymphoocyte ratio,NLR):该指标在临床中简单经济易于获得。中性粒细胞可能抑制淋巴细胞和NK细胞介导的细胞免疫活性。NLR升高,或高NLR联合高LDH可能是NSCLC免疫治疗疗效的负性预测因子[26]。
2.TILs:肿瘤微环境中,PD-1-CD8+T细胞、CD8+T细胞数量和CD8+/CD4+T细胞比率可正向预测免疫疗效。PD-1-CD8+T细胞数量丰富者免疫治疗疗效可能更好[27]。CD8+ T细胞数量高者及CD8+/CD4+T细胞比率超过2倍者免疫治疗疗效可能更好[28]。
3.表观遗传特征:表观遗传特征如EPIMMUNE[29]可预测免疫治疗疗效,并独立于PD-L1状态、CD8+T细胞浸润和TMB;转录因子FoxP1参与T淋巴细胞分化,它的去甲基化也可预测免疫治疗获益[29]。
4.基因表达谱:一组基因表达特征可提供相比单个分子更加全面立体的肿瘤免疫微环境信息,这种基因表达特征谱也可以预测免疫治疗疗效。如包含外周血T细胞及肿瘤相关巨噬细胞M1特征的三百多个基因表达谱的在预测NSCLC疗效,显示出优秀的敏感性和特异性[30]。
5.肠道菌群特征:肠道菌群特征可影响免疫治疗疗效。阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)的含量、瘤胃球菌科UCG13含量、肠道菌群多样性是预测免疫治疗获益的正向预测因素[31, 32]。而免疫治疗前抗生素使用会负向影响免疫治疗疗效[32]。
6.多组学分析:放射组学具有于无创且动态检测优势。研究发现能够借助放射组学分析来评估肿瘤浸润CD8+T细胞以及免疫治疗疗效[33]。将影像组学、病理组学、血标志物等多组学多参数结合分析,有望能够成为免疫治疗预测的手段。
此外,对免疫治疗可能具有预测效力的标志物还包括IFNγ相关基因表达[34]、HLA-I类分子基因型[35]、TCR群体[36]等。目前为止,研究最多的是PD-L1和TMB。PD-L1仍然是唯一一个既获得前瞻性研究验证,同时经FDA批准的生物标志物。
以上所列举的生物标志物目的是预测免疫治疗疗效、筛选真正获益的患者。但目前没有任何一个单一生物标志物足够达到这个目标。因此,只要不是真正等同于完全无效,就很难断定患者不能去尝试免疫治疗这种重要的治疗模式和机会。同时,由于免疫微环境的复杂性、多因素的交互影响,以及目前认知的局限性,许多标志物的预测作用并非绝对。希望在不久的将来,随着科技手段的进步、新的生物标志物不断发现、更行之有效的多组学、多参数预测模型的建立,帮助临床医师在免疫治疗预测和方案制定上实现更优化、更精准。
参考文献
1 Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol, 2019, 37(28): 2518-2527.
2 Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2019, 393(10183): 1819-1830.
3 D. S. Impower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. . ESMO Congress 2019; September 27-October 1, 2019: Barcelona, Spain. Abstract LBA78, 2019.
4 Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(17): 1627-1639.
5 Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135.
6 Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet, 2016, 387(10030): 1837-1846.
7 Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017, 389(10066): 255-265.
8 Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016, 387(10027): 1540-1550.
9 West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2019, 20(7): 924-937.
10 Jotte R, Cappuzzo F, Vynnychenko I, et al. Atezolizumab in Combination With Carboplatin and Nab-Paclitaxel in Advanced Squamous NSCLC (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J Thorac Oncol, 2020, 15(8): 1351-1360.
11 Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018, 378(22): 2078-2092.
12 Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2018, 379(21): 2040-2051.
13 Gadgeel S, Rodriguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2020, 38(14): 1505-1517.
14 Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol, 2020, 15(10): 1657-1669.
15 Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med, 2018, 378(24): 2288-2301.
16 Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, 2019, 381(21): 2020-2031.
17 Tsao MS, Kerr KM, Kockx M, et al. PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project. J Thorac Oncol, 2018, 13(9): 1302-1311.
18 Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D, et al. PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J Thorac Oncol, 2017, 12(2): 208-222.
19 Lee HH, Wang YN, Xia W, et al. Removal of N-Linked Glycosylation Enhances PD-L1 Detection and Predicts Anti-PD-1/PD-L1 Therapeutic Efficacy. Cancer Cell, 2019, 36(2): 168-178 e164.
20 Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol, 2019, 30(8): 1321-1328.
21 Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K, et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol, 2018, 36(7): 633-641.
22 Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science, 2015, 348(6230): 124-128.
23 Gandara DR, Paul SM, Kowanetz M, et al. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab. Nat Med, 2018, 24(9): 1441-1448.
24 Wang Z, Duan J, Cai S, et al. Assessment of Blood Tumor Mutational Burden as a Potential Biomarker for Immunotherapy in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Use of a Next-Generation Sequencing Cancer Gene Panel. JAMA Oncol, 2019, 5(5): 696-702.
25 J. Chen HY, Y. Song, L. Cui, Z. Zhao, Y. Bai, F. Miao. FGFR1-4 mutations are associated with immunotherapy outcomes in patients with non-small cell lung cancer. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1018-S1025. 10.1016/annonc/annonc292, 2020, ESMO.
26 Diem S, Schmid S, Krapf M, et al. Neutrophil-to-Lymphocyte ratio (NLR) and Platelet-to-Lymphocyte ratio (PLR) as prognostic markers in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with nivolumab. Lung Cancer, 2017, 111: 176-181.
27 Mazzaschi G, Madeddu D, Falco A, et al. Low PD-1 Expression in Cytotoxic CD8(+) Tumor-Infiltrating Lymphocytes Confers an Immune-Privileged Tissue Microenvironment in NSCLC with a Prognostic and Predictive Value. Clin Cancer Res, 2018, 24(2): 407-419.
28 Uryvaev A, Passhak M, Hershkovits D, et al. The role of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) as a predictive biomarker of response to anti-PD1 therapy in patients with metastatic non-small cell lung cancer or metastatic melanoma. Med Oncol, 2018, 35(3): 25.
29 Duruisseaux M, Martínez-Cardús A, Calleja-Cervantes ME, et al. Epigenetic prediction of response to anti-PD-1 treatment in non-small-cell lung cancer: a multicentre, retrospective analysis. The Lancet Respiratory Medicine, 2018, 6(10): 771-781.
30 Hwang S, Kwon AY, Jeong JY, et al. Immune gene signatures for predicting durable clinical benefit of anti-PD-1 immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer. Sci Rep, 2020, 10(1): 643.
31 Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science, 2018, 359(6371): 91-97.
32 Hakozaki T, Richard C, Elkrief A, et al. The Gut Microbiome Associates with Immune Checkpoint Inhibition Outcomes in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Immunol Res, 2020, 8(10): 1243-1250.
33 Sun R, Limkin EJ, Vakalopoulou M, et al. A radiomics approach to assess tumour-infiltrating CD8 cells and response to anti-PD-1 or anti-PD-L1 immunotherapy: an imaging biomarker, retrospective multicohort study. The Lancet Oncology, 2018, 19(9): 1180-1191.
34 Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. The Lancet, 2016, 387(10030): 1837-1846.
35 Diego Chowell LGTM, Claud M. Grigg, Jeffrey K. Weber, Robert M. Samstein, Vladimir Makarov, Fengshen Kuo,Sviatoslav M. Kendall,David Requena,Nadeem Riaz,Benjamin Greenbaum, James Carroll, Edward Garon, David M. Hyman, Ahmet Zehir, David Solit, Michael Berger, Ruhong Zhou, Naiyer A. Rizvi, Timothy A. Chan. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. SCIENCE, 2017, aao4572.
36 Joshi K, de Massy MR, Ismail M, et al. Spatial heterogeneity of the T cell receptor repertoire reflects the mutational landscape in lung cancer. Nat Med, 2019, 25(10): 1549-1559.
农靖颖教授
副主任医师 博士
单位:
首都医科大学宣武医院胸外科;
国家老年疾病临床医学研究中心肿瘤诊疗中心;
首都医科大学肺癌诊疗中心
北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会委员
北京医学奖励基金会 肺癌医学青年专家委员会委员
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会委员
来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:农靖颖教授,首都医科大学宣武医院胸外科
编辑:环球医学资讯丁好奇
- 评价此内容
- 我要打分
近期推荐
热门关键词
最新会议
- 2013循证医学和实效研究方法学研讨会
- 欧洲心脏病学会年会
- 世界帕金森病和相关疾病2013年会议
- 英国介入放射学学会2013年第25届年会
- 美国血液学会2013年年会
- 美国癫痫学会2013年第67届年会
- 肥胖学会 2013年年会
- 2013年第9届欧洲抗体会议
- 国际精神病学协会 2013年会议
- 妇科肿瘤2013年第18届大会
- 国际创伤压力研究学会2013年第29届…
- 2013年第4届亚太地区骨质疏松症会议
- 皮肤病协会国际2013年会议
- 世界糖尿病2013年大会
- 2013年国际成瘾性药年会
- 彭晓霞---诊断试验的Meta分析
- 武姗姗---累积Meta分析和TSA分析
- 孙凤---Network Meta分析
- 杨智荣---Cochrane综述实战经验分享
- 杨祖耀---疾病频率资料的Meta分析
合作伙伴
Copyright g-medon.com All Rights Reserved 环球医学资讯 未经授权请勿转载!
网络实名:环球医学:京ICP备08004413号-2
关于我们|
我们的服务|版权及责任声明|联系我们
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2017-0027
互联网医疗保健信息服务复核同意书 京卫计网审[2015]第0344号