免疫治疗经过多年的探索与临床试验，已经在黑色素瘤、霍杰金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌等多个肿瘤取得了突飞猛进的成果。目前，以抗PD-1、PD-L1单抗为代表的免疫检测点抑制剂已经批准用于肺癌临床的二线、一线治疗。最近的多项临床研究证明，抗PD-1、PD-L1单抗或联合免疫治疗在NSCLC一线治疗领域全面超过传统的标准化疗，将全面、彻底地改变NSCLC患者的临床治疗格局。本文就最新的可能影响肺癌临床治疗格局的免疫治疗临床研究进行综述与评价并对肺癌免疫治疗未来发展方向进行展望。

一、 免疫检测点抑制剂在肺癌一线治疗中的临床研究进展

（一） Pembrolizumab在NSCLC一线治疗中的临床研究进展

1. Pembrolizumab首次获批PD-L1强阳性NSCLC的一线治疗

早期的大型多臂Ⅰ期临床试验Keynote-001探索了Pembrolizumab在一线或多线的剂量、疗效、安全性，以及疗效和PD-L1的表达关系。初步研究结果表明PD-L1 TPS≥50%的初治NSCLC患者（N=27），客观缓解率（ORR）达到58%，24个月的总生存期（OS）达到61%，且安全性可控［1］。Keynote-010这个Ⅱ/Ⅲ期多中心、随机对照、开放标签的临床研究开启了Pembrolizumab探索PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者二线治疗。该研究已经达到它的主要研究终点OS和无进展生存期（PFS），2mg/kg Pembrolizumab组、10mg/kg Pembrolizumab组和多西他赛治疗组患者的OS分别是10.4个月、12.7个月和8.5个月（HR=0.71，P=0.0008），证实了Pembrolizumab较化疗可以明显改善经治PD-L1阳性的NSCLC患者的总生存［2］。Keynote-024是Pembrolizumab正式挑战化疗的晚期PD-L1 TPS≥50%，EGFR、ALK野生型NSCLC一线治疗的随机、开放Ⅲ期临床研究［3］。2016年ESMO首次公布了该研究结果，结果显示Pembrolizumab相比化疗，PFS期延长了近4个月（10.3 vs 6.0个月，HR=0.50，P＜0.001）；2017年ASCO进一步更新了PFS2和OS结果。该研究结果直接颠覆了近50年来化疗在晚期NSCLC治疗中的霸主地位。由于这项出色的研究结果，2016年10月FDA于批准Pembrolizumab可以用于PD-L1强阳性（肿瘤细胞PD-L1阳性率≥50%）晚期NSCLC的一线治疗。

一直以来，对于无驱动基因突变的晚期NSCLC，化疗仍然是标准治疗，传统化疗由于有效率不高、副作用较大，限制了医生的治疗选择及病人的临床获益。此项研究开创了无靶向驱动基因突变的晚期NSCLC患者治疗的新机会、新的治疗策略。

但我们也要注意到此项研究结果主要来自高度选择病人的数据。本研究排除了具有EGFR、ALK突变的患者，排除了PS≥2的患者，排除了有脑转移未控制稳定的患者，排除了具有自身免疫性疾病及需要使用皮质激素的患者，并且要求PD-L1高表达（超过50%肿瘤细胞PD-L1表达阳性）。对于现实世界而言，可能只有25%左右甚至更低比率的NSCLC患者达到本研究的入组要求。也就是说，按该研究数据，Pembrolizumab作为晚期肺癌一线治疗的新选择仅适用于高度选择的一部分病人。

2. Pembrolizumab在PD-L1阳性晚期NSCLC决胜标准化疗

尽管Pembrolizumab在PD-L1强阳性的NSCLC一线已胜过标准化疗，但仍只适合少部分高度选择的病人。如何进一步扩大其一线治疗的适用人群，Keynote-042研究应运而生。2018年ASCO年会报道的Keynote-042研究主要是针对晚期NSCLC PD-L1表达TPS评分≥1%并且没有驱动基因的患者，随机接受Pembrolizumab治疗或对照组的标准化疗，化疗组不可以交叉到Pembrolizumab治疗。根据人种、PS评分、不同的病理类型，以及PD-L1的表达以进行了分层。主要研究终点是评估不同的PD-L1的TPS评分（≥50%或≥20%或≥1%）的OS，次要终点是在不同的PD-L1表达患者的PFS，ORR等。从研究结果来看，PD-L1评分≥1%的患者，整体OS得到阳性结果，无论是PD-L1表达≥50%、≥20%还是≥1%，OS均显示出统计学差异。

首选，我们需要肯定的是，Keynote-042研究是首个以OS为主要研究终点的免疫治疗单药对比传统化疗的研究，并且首次证明了相比标准化疗，对于PD-L1阳性NSCLC患者（约占2/3的患者），Pembrolizumab在总生存获益方面优于标准化疗。本研究将让更多患者有了首选免疫治疗的机会。

但同时我们需要注意到，本研究结果虽然OS获益，但HR只有0.81，而PFS和ORR均未获益。这项研究与Keynote-024的结果类似，即TPS评分≥50%的患者生存获益会更大，而TPS评分1%~49%的患者生存获益无统计学差异。该研究入组PD-L1≥50%的人群占到了近一半。可以理解为Pembrolizumab在整组的OS获益更多的是PD-L1≥50%患者贡献的，而TPS评分1%~49%的患者接受Pembrolizumab治疗总生存不亚于标准化疗。另外，要注意该研究结果是在化疗组不可以交叉到Pembrolizumab治疗的情况下得出的。

另外，几乎相同的设计，为什么Checkmate-026是阴性结果呢？首先除外抗体本身的不同，在入组患者角度，Keynote-042的PD-L1≥50%的患者两组皆占47%，而Checkmate-026的PD-L1≥50%的患者Nivo组占32%，化疗组为47%。而PD-L1高表达的患者是更可能从免疫治疗中获益的患者。从研究设计上，keynote-042研究设计组间没有交叉，而Checkmate-026化疗后续可以交叉到免疫治疗，Keynote-042化疗组只有19.8%的患者后续接受了免疫治疗，Pembro组有37%的患者后续化疗，而Checkmate-026化疗组60.4%患者后续接受了免疫治疗，Nivo组有43.6%的患者后续化疗。也许正是这些或更多的不一样，让我们看到Keynote-042的Pembro组ORR与化疗组接近27%，而Checkmate-026的ORR Nivo组小于化疗组（26% vs 33%），最终出现了Keynote-042为阳性结果而Checkmate-026为阴性结果。

不管怎么样，Keynote-042无疑是2018年ASCO上最重磅的研究之一，它的价值在于，它证明了更多的患者可以一线接受免疫治疗，尤其是那些各种原因不适合接受化疗的患者。

3. Pembrolizumab联合化疗在晚期NSCLC全面超越传统化疗

Keynote-021G为培美曲赛+卡铂联合或不联合Pembrolizumab治疗进展期非鳞NSCLC的Ⅱ期临床试验，此研究显示联合治疗组与单纯化疗相比PFS获益，中位PFS 13.0个月vs 8.9个月［4］。基于Ⅱ期试验设计进行了Keynote-189 Ⅲ期临床试验，该试验入组了616例患者，单纯化疗组206例，培美曲赛+卡铂或顺铂联合治疗组410例，治疗4周期后改为培美曲赛单药化疗联合Pembrolizumab或安慰剂治疗至31周期，单纯化疗组进展后使用Pembrolizumab治疗至35周期。2018年AACR会议上报道了该临床试验数据，结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上［5］。研究达到了OS及PFS这两项主要终点，与安慰剂组相比，Pembrolizumab组OS和PFS显著改善，OS（HR=0.49，P＜0.00001）和PFS（HR=0.52，P＜0.00001）。Pembrolizumab联合化疗组尚未达到中位OS，安慰剂组为11.3个月。中位PFS分别为8.8个月vs 4.9个月。反应率联合治疗组47.6%，化疗组18.9%。在亚组分析中，Pembrolizumab仍显示显著获益，包括所有PD-L1 TPS亚组（＜1%的亚组HR=0.59，1%~49%亚组HR=0.55，≥50%亚组HR=0.42）。安全性方面，Pembrolizumab组67.2%的患者发生3级以上AE，安慰剂组65.8%的患者发生3级以上AE，无明显统计学差异。

Keynote-189研究证明Pembrolizumab组与安慰剂组相比，具有更好的OS，PFS和ORR，一线Pembrolizumab+培美曲赛和铂类可能成为非鳞NSCLC患者一线新的治疗标准。该研究进一步扩大了免疫治疗在非鳞NSCLC中的地位，尤其是对于PD-L1表达＜1%和PD-L1 TPS 1%~49%的患者。我们知道PD-L1表达＜1%的患者并未纳入keynote-042研究，并且亚组分析PD-L1 TPS 1%~49%的患者在OS分析上，Pembrolizumab单药并未显示生存获益。Keynote-189研究为PD-L1表达＜1%和PD-L1 TPS 1%~49%的非鳞NSCLC患者提供了更佳选择。当然，对PD-L1强阳性的患者（PD-L1 TPS≥50%）自然有更多的选择，亚组分析显示，对于TPS≥50%的这部分人群的分析，与Keynote-042相比，189研究OS获益更大（HR：0.42 vs 0.63），具有更高的ORR（61.4% vs 44.8%）。

Pembrolizumab单抗联合化疗除了在非鳞癌NSCLC取得全面胜利外，在鳞癌领域也强势进攻肺鳞癌一线治疗。2018年ASCO上报道了Keynote-407研究的中期分析结果，Keynote-407研究是在肺鳞癌患者中进行的一项全球随机对照研究，对比了Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗治疗晚期肺鳞癌一线治疗。研究旨在确定Pembrolizumab联合化疗对比单纯化疗能否延长患者的OS和PFS。结果显示，OS：15.9个月vs 11.3个月，可降低36%的死亡风险，PFS：6.4个月vs 4.8个月，可降低44%的死亡风险，ORR：57.9%对38.4%，中位持续时间：7.7个月vs 4.8个月。Keynote-407研究结果表明，免疫联合化疗在肺鳞癌的一线治疗中显著延长OS。对于晚期肺鳞癌，不要求PD-L1表达，一线Pembrolizumab联合化疗方案完胜化疗，受益人群再一次扩大。Keynote-407使Pembrolizumab联合化疗策略完成了驱动基因阴性的晚期肺鳞癌的拼图。由于晚期肺鳞癌一线长期缺乏有效的靶向药物和抗血管治疗药物，只有单一的化疗，毫无疑问，Keynote-407和下面将要提到的Impower-131研究的免疫治疗联合化疗策略是肺鳞癌领域一个重大的进展与突破。

（二） Nivolumab在晚期NSCLC一线治疗中的临床研究进展

1. Nivolumab单药在NSCLC一线使用对生存改善不优于标准化疗

Ⅰ期临床研究Checkmate-012提示Nivolumab单抗作为晚期NSCLC的一线治疗结果令人鼓舞［6］。然而，随后启动的Ⅲ期随机对照临床研究Checkmate-026并没有取得预期的成功［7］。Checkmate-026是一项开放标签、随机分组Ⅲ期研究，主要考察一线使用Nivolumab与研究者选择的化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效差异。入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）。受试组接受静脉注射Nivolumab 3mg/kg（每2周1次），对照组给予研究者选择的化疗方案，给药一直持续到疾病进展、出现不可接受毒性事件或完成6个给药周期。研究的主要终点是PD-L1表达≥5%的患者的PFS。数据显示，在PD-L1表达≥5的患者中，Nivolumab和含铂标准化疗组合的中位PFS分别为4.2个月vs 5.9个月（HR=1.15，95% CI：0.91~1.45）。奇怪的是，即使PD-L1表达≥50%的患者，Nivolumab治疗组与化疗组PFS仍然没有差别。在PD-L1≥5%的人群中，Nivolumab治疗组与化疗组ORR分别为26%、33.5%，无统计学差异。对于PD-L1表达≥50%的患者，两组的ORR分别为34%、39%，仍然没有统计学差异。OS为14.4个月vs 13.2个月（HR=1.02，95% CI：0.80~1.30）。化疗患者疾病进展后有60%转为交叉使用Nivolumab进行后续治疗。Nivolumab的安全性与既往研究一致。Checkmate-026表明，Nivolumab一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS、OS方面并未取得优势。

在后续探索性标志物分析发现，Checkmate-026研究在肿瘤突变负荷较高的患者中，Nivolumab组和化疗组患者的ORR分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR=0.62，95%CI：0.38~1.00）。中位OS相似，不受肿瘤突变负荷的影响［7］。从这个回顾性的TMB亚组分析可以看到，对突变负荷高的那部分患者，Nivolumab一线治疗PFS可能优于标准化疗，当然这需要前瞻性的临床研究进一步证实。

2. Nivolumab联合Ipilimumab一线用于高TMB的NSCLC疗效优于标准化疗

Checkmate-227是一项开放性Ⅲ期临床研究，评估了基于Nivolumab的治疗方案与含铂双药化疗用于NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性。该研究共分为下列3个部分：1a部分：在PD-L1表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，Nivolumab联合低剂量Ipilimumab以及Nivolumab单药治疗的疗效。1b部分：在PD-L1不表达的肿瘤患者中，评估与化疗相比，Nivolumab联合低剂量Ipilimumab，以及Nivolumab联合化疗的疗效。第2部分：在不考虑PD-L1或肿瘤突变负荷（TMB）状态的患者群中，比较Nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。研究第一部分在评估Nivolumab联合低剂量Ipilimumab（与化疗比较）时共有两个主要终点：一个是PD-L1表达的肿瘤患者的OS（在1a部分评估），另一个主要终点是高肿瘤突变负荷（TMB≥10个突变/Mb，无论PD-L1表达状态如何）患者的PFS（在1a和1b部分评估）。在研究中使用FoundationOne CDx评估TMB。

PFS作为第一部分共同主要研究终点，已在2018年AACR年会上公布，并同时在线发表在《新英格兰医学杂志》上［8］。研究发现，在299名TMB高表达的患者中，139人接受Nivolumab+Ipilimumab联合治疗，160人接受化疗。本研究达到其中一个主要研究终点，在TMB≥10mut/Mb组患者中，接受nivo+ipi治疗的患者，PFS显著高于接受化疗治疗的患者（HR=0.58，P=0.0002）。在TMB≥10mut/Mb的患者中，两组的ORR分别为45.3%和26.9%，前者的中位疗效持续时间尚未达到（12.2个月-NR），后者为5.4个月（4.2~6.9个月）。在所有接受了治疗的患者中，3~4级治疗相关的不良反应率分别是nivo+ipi组为31.3%，化疗组为36.1%。本研究的另一研究终点，对于PD-L1阳性患者的OS数据仍不成熟。Checkmate-227研究达到了其共同的主要研究终点，即nivo+ipi对比化疗一线治疗显著延长了TMB≥10mut/Mb的NSCLC患者的PFS。这一结果为nivo+ipi的联合治疗作为TMB高表达的NSCLC的一线治疗选择的临床获益增加了更多证据。该项研究同时也证实了TMB是另一个重要且可靠的生物标志物，可以用来预测免疫治疗的获益。尤其是对于PD-L1低表达的患者，TMB的评估，将为这些患者提供使用免疫治疗的证据。

但需要注意的是，本研究TMB作为一个新的标志物，我们已知的数据是TMB较高的患者更加可能从免疫治疗单药或联合治疗中获益，在TMB≥10mut/Mb的NSCLC患者，对比标准化疗，Nivolumab+Ipilimumab能够显著延长PFS和ORR。但不同检测公司评估TMB水平的可必性及TMB指导不同免疫治疗抗体的通用性需要更多的研究证实。

3. Nivolumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC显著延长PFS

2018年ASCO报道了Checkmate-227研究中Ib部分的一个次要研究终点的数据。本次报道该研究中PD-L1＜1%的人群中nivo+化疗对比化疗的结果。研究将既往没有接受过化疗、PD-L1＜1%、没有已知的EGFR/ALK敏感突变且组织学证实为Ⅳ期或复发的NSCLC患者（N=550）按1∶1∶1比例随机分配至nivo+ipi，nivo+chemo或chemo组。治疗方案为：nivo 3mg/kg Q2W+ipi 1mg/kg q6w；基于组织学类型选择的含铂双药化疗；或nivo 360mg q3w+chemo。患者接受2年的治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。本次报道了本研究的探索性次要研究终点为PD-L1＜1%人群中nivo+chemo（n=177）对比chemo（186）的PFS数据。对比单纯chemo，nivo+chemo组的PFS延长（5.6个月vs 4.7个月，HR=0.74），ORR更高（36.7% vs 23.1%），持续反应时间更长（7.2 vs 4.7）。以组织学分层的亚组中，接受nivo+chemo治疗非鳞癌患者的HR=0.68，而鳞癌患者的HR=0.92。基于TMB分层的分析发现，同样是PD-L1＜1%，在TMB＜10mut/Mb亚组中，nivo联合化疗与单纯化疗组在ORR、PFS上均无统计学差异；但在TMB≥10mut/Mb亚组人群中，nivo联合化疗组的ORR达60.5%，中位PFS达6.2个月，显著长于单纯化疗组。提示，TMB可能也可以作为PD-L1阴性患者IO联合化疗进行人群筛选的标志物。值得注意的是，3个治疗组在PD-L1＜1%、TMB≥10mut/Mb人群中的PFS获益趋势分析可以看到IO联合IO对比IO联合化疗，PFS获益更加明显。这提示我们，在PD-L1阴性，TMB高表达的患者中，nivo+ipi可能优于nivo+chemo，当然期待将来更多临床研究数据。总之，此次分析仅在PD-L1＜1%的人群中进行，结果令人鼓舞，在非鳞癌的结果，与其他IO+化疗的联合治疗结果相当。Checkmate-227的第二部分研究：无论PD-L1表达状态，评价nivo+chemo相对于chemo的疗效正在进行中。而这部分数据的公布，将更加有助于我们对比评价Nivolumab联合化疗与其他IO联合化疗是否存在差异。

（三） Atezolizumab在晚期NSCLC一线治疗中的临床研究进展

1. Atezolizumab联合化疗在肺鳞癌中优于标准化疗

IMpower131研究主要评估了“卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合Atezolizumab”用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的疗效和安全性（摘要LBA9000）。IMpower131招募了1021例患者，按1∶1∶1随机分为三组：

A组：atezo 1200mg联合卡铂AUC 6 q3w+紫杉醇200mg/m2 q3w，B组：atezo联合卡铂+白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2每周，C组：卡铂+白蛋白结合型紫杉醇（对照组）。A组、B组和C组分别招募了338例、343例和340例患者。研究共同主要终点为PFS和OS。2018 ASCO暂时先报道了IMpower131在B组和C组的ITT人群中达到了主要联合终点INV评估的PFS。相比单用化疗，atezo联合联卡铂+白蛋白结合型紫杉醇方案PFS延长（6.3个月vs 5.6个月，HR=0.71，P=0.0001），减少29%的疾病恶化或死亡风险，且PFS获益在免疫+化疗治疗的各个患者亚组均可观察到，包括PD-L1表达阴性肿瘤和肝转移患者，同时也观察到高PD-L1组获益更多（中位PFS：10.1个月vs 5.5个月；HR=0.44）。确认的ORR方面B组为49%，化疗组为41%，两组无统计学差异。OS数据尚不成熟，目前两治疗组的OS没有明显差异（HR=0.96，P=0.6931）。这是另一项证明IO联合化疗方案可显著改善晚期鳞癌PFS的Ⅲ期试验。尽管治疗组之间的OS差异不大，但PFS统计学上的显著获益，支持将免疫疗法加入到标准治疗中。免疫+化疗组的严重副作用发生率高于单用化疗组（68% vs 57%），但总体安全性可控。atezo最常见的副作用包括皮疹、结肠炎和甲状腺激素水平低。到目前为止，鳞癌的治疗进展甚微。只有不到15%的晚期鳞癌患者在确诊后存活一年，不到2%患者存活5年。这项研究和上面keynote-407研究相似的发现可以为肺鳞癌提供一个新的治疗选择，是晚期肺鳞癌领域的重大突破。

2. Atezolizumab联合化疗加贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC中优于标准化疗

IMpower150研究是一项非鳞癌mNSCLC患者一线治疗的随机对照Ⅲ期临床试验，对比A组：Atezolizumab+化疗（卡铂+紫杉醇，CP），B组：Atezolizumab+贝伐珠单抗+CP，C组：CP+贝伐珠单抗的疗效与安全性。Impower150研究试图回答两个问题：VEGF阻断是否增强免疫治疗的疗效？免疫疗法与化疗联用是否更有效？研究通过Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗来回答第一个问题，其次通过评估Atezolizumab与化疗联合使用替代贝伐珠单抗来回答第二个问题。根据入组人群是否为驱动基因野生型患者，分为ITT-WT型（占随机患者的87%）和EGFR/ALK阳性患者（占随机患者的13%）。ITT-WT型患者又进一步根据免疫相关基因表达谱分为Teff-high WT组和Teff-low WT组。主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的PFS，研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS，以及ITT-WT型患者的OS。探索性生物标志物分析包括Teff基因表达谱（包括PD-L1、CXCL9和IFNγ三个基因的mRNA表达水平）和PD-L1表达（IHC法检测）。在2017年12月的ESMO IO会议上，研究首次公布了PFS数据。在2018 AACR大会上，报道了不同PD-L1表达亚组（根据SP142和SP263 IHC平台检测）患者的PFS数据。2018年ASCO大会上公布了中期分析OS结果，6月4日，《新英格兰医学杂志》同步发表了IMpower150研究完整的中期分析结果［9］。

在ITT-WT型患者中，B组对比C组，显著延长PFS，研究者评估的mPFS分别为8.3个月vs 6.8个月（HR=0.617，P＜0.0001）；在Teff-high WT型患者中，B组对比C组亦显著延长PFS，mPFS分别为11.3个月vs 6.8个月（HR=0.505，P＜0.0001）。此外，在ITT-WT患者中，亚组分析显示，相比对照组，各亚组患者均从Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗中获益。此外，生物标志物的探索性分析也显示，无论是ITT人群，EGFR/ALK阳性患者，还是ITT-WT患者，B组的PFS均显示优于C组。无论患者的PD-L1表达水平，均能从Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗中获益。在ITT-WT型患者中，B组和C组的ORR分别为64%和48%；在Teff-high WT型患者中，B组和C组的ORR分别为69%和54%。对WT人群OS进行中期分析时，B组的OS明显长于C组（中位OS：19.2个月vs 14.7个月；HR=0.78，P=0.02）。WT人群中B组ORR为63.5%，C组为48.0%。

IMpower150是第一个探索免疫检查点抑制剂+抗血管生成+化疗用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效和安全性的Ⅲ期研究，结果显示，Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，PFS和OS均显示出获益，为晚期非鳞NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择，且该研究方案安全耐受，与既往报道的安全性数据相似。这项研究一个非常值得注意的是，在ITT人群中，有104例患者携带有EGFR或ALK突变患者，亚组分析同样看到Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇方案仍有获益（HR=0.59）。这是其他肺癌一线免疫治疗Ⅲ期研究没有纳入的人群，为携带有EGFR或ALK驱动突变患者能否从免疫治疗中获益及可以考虑的方案提供了重要的参考依据。当然，尽管这项研究取得了预期的结果，但是也存在一些问题需要我们在临床实践中进行考量：这一豪华的联合方案在我国是否符合卫生经济学，性价比需要考量；另外，联合atezo治疗组，57%的患者出现了3~4度不良反应，这提示我们在实际使用这一治疗方案时，需要充分评估患者可能的获益及潜在风险；对于EGFR、ALK突变人群，TKIs耐药后，是选用下一代TKIs还是化疗联合免疫治疗，仍需要根据耐药机制进行具体分析。

（四） 如何给晚期NSCLC患者选择一线治疗方案（What is the best？）

根据上面一线治疗的研究，晚期NSCLC患者一线治疗已经有多个治疗选择，如何给晚期NSCLC患者选择一线治疗方案（What is the best？）将成为一个热点问题。站在纯学术的角度，首先，我们应该完成基因分型与PD-L1表达检测。驱动基因阳性的，靶向治疗仍是首选。驱动基因阴性的肺癌无论是腺癌还是鳞癌将分为PD-L1表达TPS≥50%，TPS评分1%~49%和TPS＜1%的患者。对于TPS≥50%的患者，根据Keynote-024和Keynote-042研究可以选择Pembrolizumab单药，当然也可以选择抗PD-1/PD-L1抗体联合化疗方案，联合方案将进一步增加疗效，同时面临更大副作用。由于这部分患者再加化疗获益相对较小，笔者建议这部分病人可选择Pembrolizumab单药，有追求最大疗效，耐受性较好的患者可以选择IO联合化疗方案。TPS评分1%~49%的患者，建议首选化疗联合免疫治疗方案，腺癌患者可以选择培美曲赛+卡铂+Pembrolizumab方案，或者紫杉醇+卡铂+安维汀+Atezolizumab方案，鳞癌患者建议选择白蛋白紫杉醇+卡铂+抗PD-1或PD-L1抗体方案。当然，不能耐受化疗的患者，根据Keynote-042研究，仍可以选择Pembrolizumab单药治疗。TPS＜1%的患者，可以进一步进行TMB的评估，如果TMB≥10mut/Mb，可以选择去化疗的Nivolumab+Ipilimumab方案，也可以选择化疗联合PD-1或PD-L1单抗，TMB＜10mut/Mb的患者可以化疗联合PD-1或PD-L1单抗或单纯化疗。总之，不管PD-L1水平怎样，根据目前临床研究数据，驱动基因阴性晚期NSCLC一线均可以找到含免疫治疗的方案。对于患者而言，所选择的方案可以说没有最好的方案，只有更合适的方案。

二、 免疫检测点抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中的地位及启示

抗PD-1/PD-L1治疗在肺癌二线治疗可以说是免疫治疗进入肺癌的突破口。从Checkmate-017［10］，Checkmate-057［11］，Keynote-010［2］，OAK研究［12］，再到中国的Checkmate-078研究（2018年AACR年会报道）均无一例外地证明，抗PD-1/PD-L1治疗对于EGFR，ALK驱动基因阴性的NSCLC相比传统二线化疗多西他赛方案具有生存获益。这些研究确立了免疫治疗在NSCLC的二线治疗的新标准地位。然而，今天我们看到抗PD-1/PD-L1抗体单药或联合化疗或Ipilimumab治疗已取得一线治疗的全面胜利，免疫治疗或联合免疫治疗将成为一线标准治疗。我们医生包括我们的患者可能会问：一线使用过抗PD-1/PD-L1抗体，病情进展后，二线或后续治疗继续保留抗PD-1/PD-L1抗体是否可能具有临床获益？这涉及抗PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗跨线治疗的问题，我们需要一个免疫治疗跨线的临床研究来回答这个问题。当然，抗PD-1/PD-L1抗体作为晚期NSCLC的新的二线标准治疗，对于一线未使用过免疫治疗的患者尤其是像中国等免疫治疗尚未获批一线治疗的国家，仍具有重要的参考价值。

三、 免疫检测点抑制剂在NSCLC辅助治疗的研究进展

PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，纳入无法手术切除、在接受标准含铂的同步放化疗后未发生疾病进展的局部晚期NSCLC患者，2∶1随机分配接受Durvalumab和安慰剂治疗。2017年5月的ESMO大会上首次报告了PACIFIC的研究结果：接受Durvalumab维持治疗的患者PFS获益显著（16.8 vs 5.6个月，HR=0.52），Durvalumab维持治疗可以显著降低出现新病灶（包括脑转移）的风险，且Durvalumab安全耐受。2017年WCLC上，报告了PACIFIC研究中关于患者的生活质量。对于无法手术切除，接受了同步放化疗后未进展的局部晚期NSCLC患者接受Durvalumab维持治疗1年内，并不会降低患者的生活质量。相比基线，患者的身体机能和总体健康状态/生活质量维持良好，食欲减低和其他部位疼痛的改善优于安慰剂组。PACIFIC研究结果也很快在当年的《新英格兰医学杂志》上发表［13］。基于其出色的疗效与安全性，在2018年2月，美国FDA批准了Imfinzi（Durvalumab）治疗NSCLCⅢ期不能进行手术切除的患者。这是第一个批准用于治疗不能手术切除的Ⅲ期NSCLC的药物。到目前为止，这也是Durvalumab在肺癌领域获批的第一个适应证，同时也是局部晚期肺癌领域获批的第一个PD-1/PD-L1抗体，临床意义不言而喻。到目前为止，PACIFIC的OS结果尚未见正式报道。

四、 免疫检测点抑制剂在小细胞肺癌（SCLC）治疗的研究进展

免疫检测点抑制剂在NSCLC都取得了突飞猛进的进展，但在SCLC领域仍未取得实质性的突破。Ipilimumab率先在SCLC开展研究，但是Ipilimumab联合化疗一线治疗ED-SCLCⅢ期研究结果显示，Ipilimumab并不能在化疗基础上提升SCLC的总生存［14］。Checkmate-032研究［15］报道了复发SCLC接受Nivolumab单药或Nivolumab联合Ipilimumab显示了较好的抗肿瘤活性，鉴于该研究的结果，NCCN指南推荐将Nivolumab±Ipilimumab方案作为耐药复发SCLC二线治疗选择（2A类证据）。Keynote-028 Ib期是在PD-L1+复发SCLC患者评价Pembrolizumab安全性和疗效的研究。研究纳入24例PD-L1表达≥1%的患者，客观缓解率为33.3%，PFS为1.9个月，OS为9.7个月，1年的生存率为37.7%［16］。研究初步显示，Pembrolizumab单药治疗PD-L1阳性经治SCLC具有良好的抗肿瘤活性。最近在2018年ASCO年会上公布了Keynote-158临床Ⅱ期试验，SCLC的队列研究组包括了有不同生物标记的107例患者，他们每三周接受一次200mg固定剂量的Pembrolizumab单药治疗。主要终点是ORR，次要终点是PFS、OS、缓解持续时间（DOR）和安全性。试验结果显示，SCLC组群患者的ORR为18.7%，完全缓解率（CRR）为3%。在肿瘤表达PD-L1水平高的42例患者中，该疗法的ORR为35.7%，CRR为5%。在这项研究中，Pembrolizumab对全体的SCLC患者，展示出了令人鼓舞的ORR。尤其是那些肿瘤表达PD-L1水平高的患者。目前Ⅲ期Keynote-604试验正在评估Pembrolizumab联合化疗一线治疗SCLC患者的疗效与安全性，我们期待这个Ⅲ期研究结果。

总的来说，免疫检测点抑制剂在SCLC治疗的临床研究尚处于早期，我们尚未见到成功的Ⅲ临床研究结果报道，我们期待正在进行的Ⅲ期随机对照临床研究能给我们提供免疫检测点抑制剂在SCLC治疗的更多证据。

展望

肺癌免疫治疗的发展已经由晚期二线进展到晚期一线，由部分病人扩展到驱动基因阴性的全部病人，并由晚期推进到局部晚期。展望肺癌免疫治疗未来发展方向，肺癌免疫治疗将会进一步向更广、更准、更细、更新方向发展。更广，指免疫治疗将会向早期肺癌应用推进，这将包括术后辅助治疗，术前新辅助治疗等领域。另外，从IMpower 150研究可以看到，EGFR、ALK突变阳性患者也可从化疗联合免疫治疗中有所获益，免疫治疗也将会通过跟化疗或其他手段的联合，打破EGFR、ALK等驱动基因阳性肺癌不适合免疫治疗的魔咒，从而做到免疫治疗在晚期肺癌领域应用更广的覆盖。更准，指肺癌免疫治疗将朝更加精准化方向发展，肺癌免疫治疗会结合患者的病理类型，基因分子分型，PD-L1不同表达水平，TMB高低等，进一步研究对不同亚型病人更加精准、高效的免疫治疗方案。更细，指未来免疫治疗将会进一步加强对细节的关注，这包括免疫治疗的耐药机制与如何克服耐药，免疫治疗副作用及其副作用相关的遗传背景与防治策略等。更新，指未来的免疫治疗会探索更新的方案，这包括新型的CAR-T、TCR-T、个体化新抗原设计的免疫治疗、新的免疫检查点抑制剂的应用与联合等，这些新的方向将会再次给肺癌免疫治疗产生革命性的影响。

总之，肺癌免疫治疗发展会让肺癌的免疫治疗疗效更高，副作用更小。肺癌免疫治疗已经并将进一步朝“人人都能用免疫治疗，人人都用好免疫治疗”的方向发展。

参考文献

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张力

教授、主任医师、肿瘤内科博士生导师，现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼I期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任。兼任中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO-免疫治疗专家委员会候任主委，国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人。
擅长原发性肺癌、鼻咽癌的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗。对抗癌新药临床研究的程序、原则、组织和实施亦有丰富经验，主持多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：方文峰；张力教授，中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任
编辑：环球医学资讯丁好奇