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曹泽毅教授:HPV感染与妇科肿瘤的相关性

来源:    时间:2017年08月18日    点击数:    5星

多数HPV 引起良性或非肿瘤性病变。与HPV 有关的妇科肿瘤主要为宫颈癌及其癌前病变。为数不多的HPV 研究也已涉及卵巢癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌。有报道卵巢癌组织中HPV16、18 的检出率分别为21%~46%和35.7%,且与卵巢癌的临床分期和组织学类型无关;而正常卵巢或卵巢良性肿瘤HPV16、18 均呈阴性。

子宫内膜癌HPV16、18 阳性率可达6.2%~13%,而正常子宫内膜均呈阴性。外阴基底细胞癌和湿疣样癌HPV 阳性率可达83.3%,且以HPV16型为主,而外阴角化鳞癌HPV 可呈阴性。宫颈浸润癌HPV检出率报道不一,最高者可达100%,最低者也有50%。甚至在宫颈原位癌中也有87%阳性率的报道。

一、HPV 与CIN

生殖道感染高危型HPV 是宫颈癌和宫颈上皮内瘤变(CIN)的主要危险因素。100%的宫颈癌患者的高危型HPV检测阳性,高度病变(CINⅡ和CINⅢ)中约97%为阳性,低度病变(CINⅠ)阳性率为61.4%。与正常对照组相比,HPV 感染的相对危险度(OR)在宫颈上皮内高度病变/宫颈癌和低度病变中分别为254.2和26.4,表明HPV 感染与宫颈癌有明显的相关性。

80%~90%的CIN 有HPV 感染。早期HPV 感染时,病变的宫颈上皮出现典型的挖空细胞。在这些细胞中可见大量的HPV‐DNA 和病毒壳抗原。HPV 不适应在未成熟的细胞中生长,因此随着CIN 病变严重,HPV 的复制减少,病毒壳抗原消失。但具有转录活性的HPV‐DNA 片段可整合到宿主细胞,导致宿主细胞的恶性转化。HPV 感染多不能持久,常自然被抑制或消失。许多HPV 感染的妇女并无临床症状,临床上可见许多CIN 自然消退。当HPV 感染持久存在时,在一些其他因素(如吸烟、使用避孕药、性传播疾病等)作用下,可诱发CIN。CINⅠ主要与HPV 亚型6、11、31 和35 有关,常为多亚型HPV 的混合感染,病变由多克隆细胞增生而成,病症常局限在宫颈阴道部。若为高危型HPV 感染,则病变由单克隆细胞增生所致;CIN Ⅱ和Ⅲ主要与HPV16、18 和33 有关,常为单一亚型HPV 感染,病变由单克隆细胞增生而成,可扩展至宫颈管内。目前已知:HPV6、11、42、43、44 属低危型,一般不诱发癌变;而HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56 或58属高危型,可诱发癌变。高危型HPV 亚型产生两种癌蛋白:E6 和E7 蛋白。癌蛋白可与宿主细胞的细胞周期调节蛋白(抑癌蛋白如P53、RB 等)相结合(E6 蛋白与P53 结合,E7 蛋白和RB,P107 和cyclinA 结合),导致细胞周期调控失常,发生癌变。

影响宫颈病变的重要因素是HPV 的感染状态。HPV 感染,主要是高危型HPV 感染,在30岁以下(18~28岁)性活跃的年轻妇女中颇为常见,我国的报告是4%~15%,但估计终身积累概率可达40%或更高。这种感染通常是一过性的,或称“一过性HPV 携带(transient HPV carriage)”,多数可以清除,平均时间是8个月。只有持续的HPV 感染才发生宫颈上皮内瘤变或宫颈癌。平均感染8~24个月,可发生CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ,再过平均8~12年可发生浸润癌。所以要重视HPV 感染和消退状态,如果连续2次HPV 阴性,甚至可以预测在5年内不会发生浸润癌。若大于30岁,HPV 持续阳性,则为重点干预和监测对象。

二、HPV与宫颈癌

有如下证据支持HPV 感染与宫颈鳞状细胞癌的关系:在宫颈癌组织中可以发现持续表达的病毒癌基因E6、E7;而且E6、E7 通过调节宿主体内促进肿瘤生长的蛋白,具有使其恶性转化的作用;在宫颈癌细胞系中持续的E6、E7 表达是维持其恶性表型的必备条件;流行病学研究指出高危型HPV 感染是宫颈癌发生的关键因素。2008年10月诺贝尔医学奖也授予了发现HPV 与宫颈癌关系的德国科学家哈拉尔德•楚尔•豪森,他于1976年就提出了HPV 可能导致宫颈癌,而且进行了不断的研究,这一发现为开发宫颈癌疫苗奠定了基础。

90%以上的宫颈癌中可检测到HPV DNA,实验动物和组织标本表明,HPV DNA 检测的含量与宫颈病变程度成正相关,HPV 感染与宫颈癌的相对危险度高达250,而且HPV 感染与宫颈癌的发生有时序关系,表明HPV 感染是宫颈癌的病因,HPV 感染是宫颈癌发生的必要条件和主要危险因素。

Jan﹒M﹒Walboomers 的名言“几乎所有的宫颈癌病理样本中均能找到HPV,从而印证了HPV 是宫颈癌的主要原因,也使宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症”。可以肯定地说,HPV 感染是子宫颈癌发生的基本因素,其他诸如过早性生活、多产、多性伴、吸烟、口服避孕药等都是辅助或诱发因素。是否有HPV 感染,或HPV 能否被清除是能否发生子宫颈癌的关键。

宫颈癌是可以预防和治愈的,因为我们知道其原因,认真的普查和随诊可以预防,早期诊断可以治愈。从这一意义上讲,宫颈癌是感染性疾病,杜绝及根除HPV 感染就可以消灭宫颈癌。

三、HPV 与外阴、阴道、尿道癌

HPV 感染与外阴鳞状细胞癌和阴道鳞状细胞癌的发生也存在一定的关系,其发病机制与宫颈癌的发病机制相似,相应的细胞学检查和HPV 检测在外阴癌和阴道癌的筛查中也已进行,相应的临床研究也在进行,提示我们:在妇科肿瘤的诊治中不要忽视HPV 的检测。90%的VIN 患者具有HPV 感染,VIN 和外阴癌中的疣状癌和基底细胞癌与HPV 感染具有直接的关系。多灶性的VIN 与高危型HPV16、18 和31 有关,现在已确定为癌前病变。相反,外阴尖锐湿疣和VIN Ⅰ 往往与低危型HPV 感染有关,如HPV 6 和11。60%的VAIN Ⅲ或VIN 在发病前期或者发病同时伴有宫颈CIN 病变。大约10%的CIN Ⅲ女性同期伴有其他部位的癌前病变,如伴有3%的VAIN Ⅲ和7%的VIN。另外临床中也要重视外阴或阴道的高度病变中无论是VIN 还是VAIN 有些是来源于宫颈癌或宫颈的CIN Ⅲ,所以对于宫颈癌或CIN Ⅲ的患者也要注意外阴和阴道病变的检查;反之亦然。

HPV 感染在尿道癌的发生中也有一定的作用,据报道61%的患者伴有高危型HPV 感染,尤其是HPV 16。

四、HPV 与卵巢、输卵管及子宫内膜癌

有报道卵巢癌组织中HPV16、18 的检出率分别为21%~46%和35.7%,且与卵巢癌的临床分期和组织学类型无关;而正常卵巢或卵巢良性肿瘤HPV16、18 均呈阴性。子宫内膜癌HPV16、18 阳性率可达6.2%~13%,而正常子宫内膜均呈阴性。

来源:曹泽毅主编《中华妇产科学(临床版)》第八篇,第55章,第三节
作者:曹泽毅教授
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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