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邵志敏教授:中国乳腺癌临床流行病学特点研究

来源:    时间:2018年01月03日    点击数:    5星

随着国内肿瘤发病率和死亡率的不断攀升,自2010年以来恶性肿瘤已经成为我国首要致死疾病,也是公共卫生领域的首要难题。肿瘤负荷的增加一方面与人口增长及老年化密切相关,另一方面也与社会经济发展紧密相连。就女性而言,无论在发达国家,还是发展中国家,乳腺癌均是最常见的恶性肿瘤,严重威胁着女性的健康[1,2]。

根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)下属组织国际癌症研究中心(International Agency for Research on Cancer,IARC)的数据显示[3],2012年世界乳腺癌的年龄标化发病率(43.1/10万人)位列女性癌症之首,遥遥领先于位列第二的结直肠癌(14.3/10万人),占女性新发肿瘤的35.3%,死亡人数占女性所有癌种死亡人数的20.8%。中国国家癌症中心新发表的数据也揭示,在2015年乳腺癌依然会是女性发病率最高的癌种,同时位居女性所有癌种死亡率排名的第6位[4]。2000—2011年,中国乳腺癌的发病率年平均增长率为3.9%,死亡率的增长率为1.1%[4];中国每年的乳腺癌新增病例数和死亡病例数因为人口基数庞大而居高不下,分别占全世界乳腺癌发病人数的12.2%和死亡人数的9.6%,这个数值仍在持续增长中[2]。

作为典型的发展中国家,中国有城市化进程过快、生态环境污染严重、医疗资源分布不均、区域差异较大等弊端,疾病负担的重心已从传染性疾病转移至以癌症为首的非传染性疾病。相比较于西方发达国家,中国乳腺癌有着自己独特的流行病学特征;这些特征不仅表现在发病率、死亡率等统计数据上,也体现在临床诊断、治疗现状上。本文将对中国乳腺癌的筛查、治疗现状进行分析,归纳中国人群相关危险因素,总结概括近年来中国学者在该领域的研究热点。

一、 中国乳腺癌发病及死亡特征

IARC全球癌症报告的数据显示,2012年年龄标化后的中国乳腺癌发病率为(22.1/10万),仅为美国乳腺癌发病率(92.9/10万)的四分之一[3]。随着近年来各地癌症中心登记点的建立和完善,中国国家癌症中心收集到了来自72个国家癌症中心登记点从2009—2011年高质量的癌症相关数据,覆盖85500000人口,约占全国总人口的6.5%。陈万青等人对获取的数据进行统计、分析后得出结论:2015年中国将会有4292000例新发癌症病例,其中乳腺癌约272400例,占女性新发癌症的15%[4]。在这部分新发乳腺癌患者中,城市患病人数预计为农村患病人数的2倍,同时东部沿海地地区的发病率最高,其次为中部、北方、东北、南方、西南和西北地区。

城乡差距是我国乳腺癌发病率的第一个重要特点:一项观察性的研究表明虽然长期居住于城市的女性罹患乳腺癌的风险是农村女性的2.3倍,但近年来农村女性乳腺癌发病率升高速度惊人,而城市女性的发病率却维持稳定[5]。城市女性多数享有医疗保险从而更倾向于定期进行乳腺X线摄影、乳腺超声等检查,而农村女性因为缺乏医疗资源,易于忽略定期的乳腺检查,这是造成登记处所得的城市女性乳腺癌的发病率高于农村女性的可能原因之一,即城乡间发病率差异可能来源于就诊率的差异,而非疾病本身发病率的差异。20世纪80年代曾掀起农民进城务工的热潮,大多数农民从事建筑、纺织等暴露于多种危险因素的职业,同时并不享有城市医保,错失了早期诊断的机会,这也是农村女性乳腺癌发病率快速升高且就诊时肿瘤分期较晚的重要原因之一。

地区差异性是我国乳腺癌的发病率第二个特点:根据2013年中国卫生统计年鉴记载,2012年中国乳腺癌患病率最高的地区为新疆,患病率高达21.9/10万人,而重庆仅为4.2/10万人[6]。中国地域辽阔,各地社会、经济、环境、饮食、生活方式等因素相差较大,可能与地区之间患病率差异有关联,具体原因有待考证。

年龄组别差异是中国乳腺癌发病率有别于西方国家的另一特点:分年龄组别的发病率呈现“双峰”现象,两个发病高峰分别在45~55岁和70~74岁[7],而不同于北美的持续增长型或东欧的平台维持型。中国乳腺癌发病的平均年龄为51岁,比欧美国家小接近10岁[8],但近二十年来,中国平均发病年龄有逐渐增大的趋势[7,8]。

IARC全球癌症报告中,2012年中国乳腺癌的死亡率(5.4/10万人)仅为美国乳腺癌死亡率(14.9/10万人)的三分之一,但死亡人数却远超美国[3]。在三次全国死因调查统计中,1935—2005年,中国女性乳腺癌的死亡率一直处于上升状态,居女性恶性肿瘤的第二位。2015年中国乳腺癌的死亡人数预计会达到69 500人,其中城市有43 800人,农村有25 700人,乳腺已成为小于45岁女性主要的死亡原因[4]。

此外,近10年来中国分年龄组别的乳腺癌死亡高峰有延后的趋势,城乡妇女在55岁达到第一个死亡高峰;从地理分布上来看,自西南向东北、西部向东部,乳腺癌的死亡率有增加的趋势,因此东北、东部和东南地区应该成为我国乳腺癌的重点防治区域[9]。

二、 中国乳腺癌患者生存状况

总体来说,大部分乳腺癌患者预后较好,5年无病生存(disease-free survival,DFS)与总生存期(overall survival,OS)相对较长。根据2003—2005 年中国17个肿瘤登记处的生存数据报道,中国乳腺癌患者的 1、3 和 5 年观察生存率分别为 90.5%、80.0%和 72.7%[10],虽然低于美国、欧洲地区报道数据,但显著高于亚洲其他发展中国家水平[10]。城市和农村地区的5年DFS分别为72.7%和55.9%,女性获得筛查、早期诊断机会的不均衡,以及乳腺癌诊断和治疗水平的层次不齐,是目前导致城乡患者生存率差异的重要原因[11]。

随着时代的变迁、文明的普及,“讳疾忌医”的习惯却依然阻碍着一部分患者尽早就诊,根据山东大学的一项研究,诊断和治疗的延迟会导致较差的临床预后。在该项研究中,“延迟就诊”的定义为:首次出现乳腺癌相关症状的时间,到明确乳腺癌诊断的时间大于一个月(30天)。在纳入研究的1431例乳腺癌患者中,864位(60.4%)患者出现了延迟就诊的现象,导致就诊时肿瘤分级更高,甚至DFS缩短,常见于之前未患乳腺疾病的绝经前和/或农村女性,应加强对该人群相关知识的教育普及、推广乳腺癌的筛查[12]。

三、 中国乳腺癌筛查现状

常见的乳腺癌筛查模式包括:乳腺自我检查(breast self-examination,BSE),乳腺X线摄影(mammography,MG),乳腺超声(breast ultrasound,BUS,以及MG联合BUS检测。通过筛查,可提高早期诊断率,实现改善预后、延长DFS和OS、降低死亡率的目的。BSE是价格最低廉、施行最方便的筛查模式,但多项研究表明对女性人群开展BSE教育和指导,不仅没有提高乳腺癌患者的早期诊断率,死亡率也未曾降低[13],美国癌症协会也早已不再推荐女性的每月自检。MG是目前欧美国家推荐的筛查方法,据报道中国仅有21.7%的城市女性接受过MG检查,农村女性中仅有16.5%的曾接受此检查[5]。是否将MG作为在全国女性中推广的筛查项目,是近年来各方争议的热点。部分研究表明,中国女性平均发病年龄较轻,乳腺较致密,所以MG筛查的敏感度低于欧美国家[14],且就目前中国的经济、卫生资源而言,开展此项筛查给政府和医疗机构带来的负担较重,同时获益情况也不明朗。BUS具有经济、敏感度高、无放射性、设备需求低的特点,更易于推广和采用,但依然存在推广经验较少,对钙化灶不敏感,且对操作人员的经验要求较高等诸多限制。

以目前MG的推广速度,至少需要40年才能覆盖目标筛查人群[4],在此国情下,暂行推广BSE不失为一种权宜之举。大部分研究者赞同BSE的推广,希望能借此提升中国女性对于乳腺癌的认知,从而有利于实现早期诊断[15]。根据我国的具体国情,分年龄组别选择合适的筛查模式、建立优化的筛查流程、规范技术方案、完善基于信息化的筛查体系[13],是我国目前面临的挑战之一,也是实现对乳腺癌的“早预防、早诊断、早治疗”的重要前提。

四、 中国乳腺癌治疗现状

整体而言,中国乳腺癌治疗已趋于系统规范;自2007年以来,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会已发布并更新《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》共5版,并在全国各乳腺癌诊治中心推广,使得我国乳腺癌诊治迈入了规范化途径;并时刻跟进最先进的治疗理念,为改善我国乳腺癌患者预后,减轻社会疾病负担做出了巨大的贡献。

1. 手术外科手术治疗一直位居乳腺癌治疗的首席,1894年Halsted 提出的乳腺癌根治术,1948年Patey提出的保留胸大肌切除胸小肌的术式,1963年Auchincloss报道的保留胸大肌、胸小肌的术式,直至20世纪70年代,改良根治术基本获得世界范围内的认可,成功取代根治术成为乳腺癌治疗的首选术式。基于Fisher提出的“乳腺癌是一种全身性疾病”理论发展起来的保留乳房手术联合放射治疗,是近年来欧美国家早期乳腺癌治疗的首选,但目前在中国乳腺癌手术中的占有率较低,仅为9.7%~27%[16]。可能由于中国患者“肿瘤必须彻底切干净”的传统观点根深蒂固,医生提供的关于保乳手术的信息也较少,患者对于保乳手术的了解不够,从而错失了保乳的机会。

无论是改良根治术,还是保乳手术,抑或是前哨淋巴结代替腋窝淋巴结清扫,乳腺癌手术从激进到精准,在控制住疾病的同时,外科医生们开始更加关注患者的生存质量与审美需求。乳腺肿瘤整形手术近年来在世界上掀起热潮,可以恢复女性特征,提高患者术后生活质量,但是当美国的乳腺单纯切除术的数量以每年13.5%的速度下降、术后立即重建以每年42%的速度快速增长时,中国的术式依然以单纯乳腺切除为主[17]。复旦大学的一项研究报道,过去15年间(1999~2014年),只有3.5%的乳房切除的中国患者选择重建,保留皮肤的乳房切除术是这20551例重建患者接受的主要术式[17]。目前,中国自体重建经常使用自体背阔肌肌皮瓣、带蒂腹直肌肌皮瓣、游离横行腹直肌肌皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣移植,假体重建通常包括组织扩张器植入和单纯假体植入术。重建患者较少,主要的原因归结于中国女性观念保守,对身体的审美需求较低,还有一部分患者对重建手术了解较少[17]。虽然乳房重建术在我国起步较晚,但近两三年内增长迅速,自体移植重建手术已成为越来越多患者的选择。

2. 化疗化疗是乳腺癌最主要的辅助治疗,在中国西南地区的研究表明,约有88.7%的乳腺癌患者接受过化疗。化疗方案主要由肿瘤的分期和分子分型决定,医生可根据患者的具体情况,选择性进行新辅助化疗、化疗联合靶向治疗、化疗联合内分泌治疗等[18,19],实现个体化综合化治疗。对于三阴性乳腺癌患者,目前国内外各大指南均建议使用化疗作为术后主要的辅助治疗方式;对于HER2阳性乳腺癌而言,联合化疗也可进一步增加靶向治疗的获益,改善患者的预后;而对于Luminal型乳腺癌患者,大部分国内外专家认为Luminal A型乳腺癌对化疗反应较弱,Luminal B型患者可根据具体情况不使用化疗,尤其是在各种危险评判工具(如Oncotype-DX、PAM-50、MammaPrint)中低评分患者[20]。然而国内对于患者复发风险评估的多基因模型工具依旧空白,各科研单位正在开发适合于我国乳腺癌患者的危险区分工具,有望为乳腺癌患者选择更精准的治疗提供切实有效的证据支持。

3. 放疗接受放疗的乳腺癌患者数量逐年增加,放疗的治疗地位逐步提升,但仍有近半数的患者因为各种原因未接受放疗,多半归因于对放疗重要性的认知缺乏[18]。保乳术后行辅助放疗能明显降低乳腺癌的局部复发率,是综合治疗的重要组成部分,因此保乳手术数量的增加将会带动辅助放疗的患者数量的增加[21]。高剂量短疗程方案是目前的标准方案,一方面给患者带来便利,另一方面也减少了医生的工作负荷[20]。此外,放疗还适用于一些特殊转移部位的治疗,如乳腺癌的肝转移、胸壁转移、骨转移和脑转移[19]。

4. 内分泌治疗1973年,内分泌治疗的出现明显改善了激素受体阳性的乳腺癌患者的预后,显著降低了复发率,延长了患者的DFS和OS。根据患者的月经状态选择合适的内分泌治疗药物,是近年来的研究热点。然而,原发性和继发性耐药的出现仍是内分泌治疗中未解难题[22]。中国癌症中心的数据显示,我国女性乳腺癌患者中雌激素受体阳性的病人占78.3%,与美国女性的统计结果相似,而孕激素受体阳性率为79.7%略高于美国女性[8]。不过令人惊讶的是,在大部分内分泌治疗药物价格并不昂贵且被医保覆盖的情况下,在中国的西南地区,仅有26.9%的激素受体阳性患者能坚持使用内分泌治疗满5年,其余患者多未进行内分泌治疗或者中途放弃治疗[18]。

5. 靶向治疗曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌的第一种单克隆抗体,虽然它能显著延长患者的DFS和OS,但高昂的价格让很多中国患者望而却步,不过近年来通过各方努力,赫赛汀已被纳入多省市的医保范围,以期帮助乳腺癌患者中HER2阳性的患者(占25.5%)[8]能够从该药物的使用中获益。但即使这样,仍有许多人因为负担不起高额的医疗费,而放弃使用靶向药物。拉帕替尼、帕妥珠单抗、TDM1这些新型药物在中国内地还处于临床试验阶段,患者在治疗中对于靶向药物的选择受到了极大的限制[2]。

6. 其他中国人自古就对“死亡”避讳,再加上来自社区、宗教、家属、朋友的支持不足,姑息治疗与临终关怀在中国发展缓慢。实施姑息治疗,不仅可以提高病人和家属的生活质量,减轻医疗资源负担,减少经济开支,对中国来说既是机会也是必需。此外,中药治疗作为我国传统医学,对乳腺癌的治疗有一定效果,但各地中医水平良莠不齐,无法做出统一的评价。

回顾过去的数十载,中国乳腺癌的治疗水平虽然显著提高,但与NCCN和St.Gallen的治疗指南仍存在差距,这也与我国的国情密不可分,作为最大的发展中国家,经济水平较为落后,医疗保险覆盖不够全面,医疗资源分布不均,不能为所有患者选择合适且有效的治疗方法,还有些病人无力负担治疗费用,只能放弃治疗或选择相对便宜的方案。

五、 中国乳腺癌相关危险因素研究

在“十一五”国家科技支撑计划项目中,我国开展了大规模乳腺癌相关危险因素调查,涉及多个省市多家不同级别的研究中心,结果显示高身体质量指数(body mass index,BMI)、生存压力大、乳腺癌及其他癌种的阳性家族史[23,24],是我国女性乳腺癌发病的重要危险因素,而脑力劳动多、雌激素暴露关键时间长、未生育、无活胎生育史和哺乳时间短,在此项调查中并没有发现与乳腺癌发病危险增加有相关性[25]。但此项研究中,生存压力的评估采用的是自评法,缺乏统一的客观评估,因此高生存压力对于与我国女性乳腺癌的发病危险性之间的关联有待进一步探究与明确。生活方式西式化、吸烟、饮酒、生殖等因素也被认为在中国女性乳腺癌的发生发展中产生重要影响[26-28]。

乳腺癌的发病一直与环境因素之间存在着千丝万缕的联系。一项基于山东乳腺癌患者研究显示,乳腺癌患者血清中的镉、镁、铜、钴和锂元素含量明显高于配对组,而锰、铝、铁和钛元素含量明显低于其配对组,差异具有统计学差异[29]。此项研究提示乳腺癌的发病与周围环境、饮食中各种金属元素含量密切的关系,也有其他研究表明土壤中镉含量的增高导致了乳腺癌发病率的增加[30]。当然环境污染物尤其是工业生产中排放的内分泌干扰物,与乳腺癌的发病关系紧密,在中国工业较发达、社会经济发展较快的地区往往乳腺癌的发病率更高[5]。
有趣的是,不同种族之间乳腺癌发病危险因素似乎存在差异:在西方女性中,夜班一直被认为是导致乳腺癌发病的重要危险因素,但在中国的一项联合上海纺织业进行的研究中并没有得到相似的结论,夜班与中国女性乳腺癌的发病并无关联,这可能与黄种人、白种人瞳孔颜色差异而导致的褪黑素不同程度的抑制有关,黄种人的抑制程度弱于白种人[31]。

六、 中国乳腺癌研究现状

2000年Perou[7]首次提出乳腺癌分子亚型的概念后,分子亚型不但成为判断预后的重要指标,也是指导不同亚型乳腺癌治疗重要依据,与其相关的研究更是炙手可热。Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性型是基于免疫组织化学方法和原位杂交检测的四分类方法,尽管并不是原生态亚型,却是临床实践中最广为接受的分类方法。在中国乳腺癌人群中,Luminal B型(HER2阴性)的患者占大多数,且所占比例一直有上升的趋势,在小于40岁的中国女性乳腺癌患者中尤为常见,这部分患者往往激素受体呈弱阳性,Ki-67阳性率高,且病理分级也较Luminal A 型高,预后较差[7,32]。然而一项来自上海和米兰的联合研究项目中,虽然Luminal A型冰冻标本在上海患者的样本中所占比例明显低于高加索族人,但对比两组标本的基因和转录组数据,并未发现统计学差异[33]。

尽管在St.Gallen会议中大部分专家并没有接受将肿瘤浸润淋巴细胞用作预后或预测指标,但在三阴性乳腺癌、HER2阳性和其他高度增殖型乳腺癌中,肿瘤浸润淋巴细胞数量的增加与病理完全缓解率的升高、DFS和OS的延长有密切的关联[20]。其他探索免疫反应用于乳腺癌治疗的研究如抗IL-6、吉非替尼、PD-1/PD-L1抑制剂正处于临床前实验中,在突破三阴性乳腺癌的治疗瓶颈中被给予厚望[20]。

越来越多的证据表明,炎症反应在肿瘤的发生发展中扮演着重要的角色,近期有研究提出术前外周血绝对单核细胞计数(absolute monocyte count,AMC)可作为预后的独立预测因素(危险比为1.374,95%CI为1.045~1.807),尤其是在Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌、Luminal B型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌中,单核细胞数量多(>0.48×109/L),提示不良预后(OS116.0与127.6个月,P<0.001)。术前外周血绝对单核细胞计数有望成为方便、廉价的乳腺癌预后参考值[34]。

BRCA、p53、PI3K以及PTEN基因的突变、DNA损伤修复功能、miRNA结合位点的多态性[35]SOX17的表达[36]等在乳腺癌起病、进展、治疗、耐药、预后中所扮演的角色也是今年近年来国内外的研究热点。

随着我国精准医学项目的推进,在大样本研究所建立的分子机制的基础之上,根据患者个体不同表型,应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病亚型分类和诊断,制订具有个性化的疾病预防和诊疗方案,是目前以及未来乳腺癌研究的重要导向!

七、 总结与展望

迄今为止,乳腺癌作为全球女性健康的第一杀手,是世界健康问题的重大隐患,也对中国女性健康构成了重大威胁,持续升高的发病率与死亡率,是中国卫生事业面临的重大挑战。尽管近年来中国乳腺癌的诊断和治疗技术飞速发展,接近欧美国家医疗水平,但是中国人群基数大、各地区的经济文化水平参差不齐、肿瘤登记点覆盖人群小、医疗水平良莠不齐、民众文化素质普遍较低等诸多因素增加了各项工作开展的难度,乳腺癌预防和筛查的普及、流行病学数据的收集与分析仍是公共卫生领域一座座待征服的大山,这也是发展中国家较为常见的现象。

国策调控国民生育模式是我国特有的现象,继1979年我国施行独生子女政策以来,在2015年第十八届五中全会上,国家宣布全面实施普遍二孩政策,即一对夫妇可生育两个孩子,这是我国第二次通过国策调控国民生育模式。许多研究提示,生育模式会影响性激素的浓度和激素受体的表达[2],严格执行独生子女政策的第一代女性近年来正值乳腺癌发病的高危年龄,生育模式是否对她们乳腺癌发病率产生影响有待观察。2015年的普遍二孩政策施行后,大批妇女响应国家号召,孕育第二胎,其中不乏高龄产妇,妊娠、哺乳导致女性体内激素水平剧烈波动,医务工作者应警惕妊娠乳腺癌及哺乳期乳腺癌的出现。

虽然自2007年中国抗癌协会乳腺癌专业委员发布并更新《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》以来,中国乳腺癌治疗已趋于系统规范,但许多中国患者对于保乳手术、重建手术接受程度依然较低,一方面源于传统观念的执拗,另一方面也可能是医生工作负荷重而忽略了与患者的沟通造成。此外,术后各项辅助治疗的现状也令人堪忧,部分不需要接受化疗的患者接受化疗、需要接受化疗的患者畏惧副作用而拒绝化疗、保乳术后需要放疗的患者未及时复诊、内分泌治疗患者因疗程过长或药物副作用无法坚持、靶向治疗的药物带来的高额医疗费使患者无力承担,再加上各地医疗资源分布不均衡,各种因素叠加在一起,加大了提高乳腺癌治疗水平的难度。

在乳腺癌的研究中,国家投入了大量的资金,研究者们也付出了大量的心血,仅根据Web of Science数据库里中国学者近年来发表的论文数量,就能发现中国乳腺癌研究的迅速发展:2005年中国学者发表乳腺癌相关论文为467篇,2010年有1899篇,而在2015年达到10 834篇,超过了意大利、德国和英国,成为仅次于美国的文章发表数量排名第二的国家。虽然文章数量大幅度增加,但大部分研究数据的收集和统计分析局限于小样本人群,文章的质量令人堪忧。但无论如何,精准医学项目的开展,是我国乳腺癌实现早期诊断、有效治疗、改善预后的新契机。

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邵志敏,复旦大学附属肿瘤医院外科主任、乳腺外科主任,擅长乳腺癌、乳腺疾病的诊治。曾在美国加州大学洛杉矶分校乳腺中心和美国马里兰大学癌症中心进行乳腺癌的研究多年。学术职务:首批“长江学者奖励计划”国家教育部特聘教授,复旦大学附属肿瘤研究所所长,复旦大学附属肿瘤医院分子生物实验室主任,上海市乳腺疾病防治中心副主任。获奖情况:多次荣获国内外科技论文奖和国家、卫生部及上海市的科技进步奖。2005年荣获国家科技进步二等奖。

 

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:邵志敏,复旦大学附属肿瘤医院外科主任;吉芃
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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