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季加孚主委:MDT时代Ⅳ期胃癌的外科干预价值与时机

来源:    时间:2018年01月17日    点击数:    5星

晚期胃癌的治疗仍以药物治疗为主。抗肿瘤药物的发展和诊断技术的进步为晚期胃癌的治疗带来了新的变化,也使外科手术治疗在晚期胃癌治疗中的地位发生了变化。

既往研究提示晚期胃癌化疗有效后原发灶和(或)转移灶的切除能够给患者带来生存获益,但是仍然缺乏标准。晚期胃癌本身的复杂性成为开展相应临床研究的障碍。通过对晚期胃癌进行分型,可为治疗选择的梳理奠定基础。

尽管目前胃癌的诊治水平日益提高,但是胃癌在全球恶性肿瘤死亡原因中仍名列第2位。目前早期胃癌和局部进展期胃癌的治疗手段是以病灶切除为中心,切除的范围和围术期治疗根据肿瘤具体分期和生物学行为有所不同。而Ⅳ期胃癌仍是以系统治疗作为主导。既往外科治疗Ⅳ期胃癌的主要目的在于处理肿瘤相关并发症,即肿瘤穿孔、梗阻、出血等直接威胁患者生命安全的外科急症。手术本身往往对患者的肿瘤学结果难以产生积极的影响。随着内镜、介入等治疗手段的发展,这些并发症越来越多的选用内镜等手段进行处理,外科干预相应减少。目前Ⅳ期胃癌患者的中位生存时间仍然仅有10~16个月,预后远低于我们的期望。

近年来,诸多新的化学治疗方案及靶向治疗药物,为Ⅳ期胃癌患者的生存带来了新的希望。JCOG9912研究 S-1在Ⅳ期胃癌的治疗中疗效不劣于氟尿嘧啶及伊立替康联合顺铂方案治疗,就此奠定了S-1在Ⅳ期胃癌治疗中的地位。之后,SPIRITS研究证实在Ⅳ期胃癌的一线治疗中S-1联合顺铂5周方案优于S-1单药方案。START研究又证实S-1联合多西他赛方案优于S-1单药方案。SOS研究证实S-1联合顺铂3周方案和5周方案疗效相同。此外,G-SOX研究证实在Ⅳ期胃癌一线治疗中奥沙利铂和顺铂疗效相同,且毒性更低。基于以上研究,日本胃癌治疗指南目前推荐S-1/顺铂方案作为HER-2阴性Ⅳ期胃癌的一线化疗方案,而我国广泛应用SOX方案作为Ⅳ期胃癌的一线化疗方案。除了细胞毒性药物,胃癌的靶向治疗药物也有了新的发展。ToGA研究证实了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌中联合化疗可延长患者生存。基于此研究,卡培他滨/顺铂联合曲妥珠单抗方案成为HER2阳性Ⅳ期胃癌患者的一线推荐治疗方案。除了抗HER2治疗外,近年来,RAINBOW研究及REGARD研究也证实了新的抗VEGFR抗体雷莫芦单抗在Ⅳ期胃癌的靶向治疗中也有一定作用。

除了药物的发展外,诊断技术的进步也为Ⅳ期胃癌的治疗来了新的变化。CT、MR等影像学检查分辨率越来越高,对Ⅳ期胃癌的诊断准确性也越来越好,很多既往被诊断为局部进展期的病例能够在术前被确诊为Ⅳ期病例。除了影像学手段外,腹腔镜探查联合腹腔细胞学检查也让我们能够识别出腹腔游离癌细胞阳性的患者。在第7版AJCC胃癌分期中,这部分患者被列入Ⅳ期胃癌的行列。从肿瘤发生发展的角度来看,腹腔游离癌细胞阳性是胃癌腹腔种植转移的早期阶段,患者长期生存同样较差。除了腹腔游离癌细胞外,液体活检技术近年来也有了新的发展,外周血循环肿瘤细胞及循环肿瘤DNA的检测也提示和患者的预后相关。此外,淋巴结微转移的检测也被认为和患者的预后相关。尽管目前的胃癌分期方式还没有将后两者纳入考量,但是我们相信随着检测技术的进步和证据的积累,这些转移早期的痕迹会成为胃癌分期中重要的一部分。

药物的发展和诊断技术的进步使得外科手术治疗在Ⅳ期胃癌治疗中的作用开始发生转变。部分Ⅳ期胃癌患者处于局部进展期到Ⅳ期的过渡阶段(如单纯腹腔游离癌细胞阳性),直接按照Ⅳ期胃癌的原则进行治疗有可能让患者丧失根治的机会。另外一部分Ⅳ期胃癌患者在药物治疗后肿瘤明显缓解,甚至部分病例出现临床完全缓解。随着这些情况的出现,外科医生们开始拓展Ⅳ期胃癌手术治疗新的观点。部分回顾性研究已经证实Ⅳ期胃癌化疗有效后原发灶和(或)转移灶的切除能够给患者带来生存获益。但是,Ⅳ期胃癌手术的治疗原则一直缺乏标准,随着患者基数的不断增多,这类患者的临床处理已经成为我们在临床工作中的焦点问题。2014年5月更新的第4版日本《胃癌治疗指南》提出了7个胃癌治疗中的难题,其中和Ⅳ期胃癌外科治疗相关的问题就有3个。在多学科协作(MDT)治疗的时代,我们应该重新评估外科治疗在Ⅳ期胃癌治疗的价值。

腹腔转移是Ⅳ期胃癌最常见的转移方式,肉眼转移患者中位总生存期仅为3~6个月,腹腔游离癌细胞阳性患者手术后5年生存率为0~18%,中位OS为10~15个月,大多数患者会在2年内发生腹腔肿瘤复发。目前,各国指南对胃癌腹腔转移诊断和治疗的推荐有所区别。美国NCCN胃癌诊疗指南没有针对胃癌腹腔转移提出针对性的治疗建议,仅将其列为Ⅳ期胃癌的一种,治疗原则和其他类型的Ⅳ期胃癌相同。4版日本胃癌学会胃癌诊疗指南中,对胃癌腹腔转移的临床处理给出了目前推荐方法。针对腹腔游离癌细胞阳性的患者,基于CCOG0301研究的结果,指南推荐这些患者接受胃癌标准D2手术,且术后接受辅助化疗以进一步改善生存。CCOG0301研究中,CY1患者接受常规根治手术后予S-1辅助化疗,中位无复发生存期为376天,中位总生存期为705天,5年无复发生存率及总生存率分别为21%和26%。

但是CCOG0301研究是一项Ⅱ期非随机临床研究,证据等级较低。对于腹腔大量种植转移的患者,该指南推荐评估全身一般状况后慎重接受化疗,不推荐接受外科治疗。术前化疗是否能够为腹腔转移患者带来获益这一问题目前仍悬而未决。针对腹腔仅游离癌细胞阳性的患者,相关研究提示术前治疗可能会为患者带来根治机会。Badgwell等人研究提示,术前治疗可使腹腔游离癌细胞阳性患者的3年OS由0提高到12%,Okabe等人研究中46%患者在接受术前治疗后腹腔游离癌细胞转为阴性,接受根治手术后患者中位OS明显延长(43.2与10.3个月)。美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center研究提示腹腔仅游离癌细胞阳性的患者预后优于肉眼转移患者,且接受术前治疗后腹腔游离癌细胞转阴的患者预后优于腹腔游离癌细胞持续阳性的患者。以上研究均提示对于术前治疗应答良好的患者可从根治性手术中获益。但目前相关研究多数证据等级较低,仍需要开展更大型的Ⅲ期RCT研究对这部分患者的治疗模式进行探索。

针对远处淋巴结转移的患者,多项研究提示相对于单纯化疗来说,手术联合化疗可能取得更理想的效果。JCOG 0405研究针对术前存在主动脉周围淋巴结转移或腹腔动脉周围大块淋巴结转移的患者,采用S-1联合顺铂方案化疗2周期,后续D2+腹主动脉旁淋巴结清扫手术(PAND)的治疗方案。研究共纳入53例患者,最终手术R0切除率82%,3年和5年的总生存率分别为59%和53%。研究提示对于存在广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者,术前S-1联合顺铂方案化疗后接受根治手术联合主动脉旁淋巴结清扫对于部分患者安全有效。基于JCOG 0405研究的结果,日本学者启动了JCOG 1301和JCOG 1002研究,分别探讨对于此类广泛淋巴结转移的患者,术前靶向治疗及三药方案能否进一步改善生存。

胃癌肝转移方面,近年来也有研究发现部分患者可以从肝转移灶切除中获益。Kodera等人对17项研究共515例患者的系统综述中发现,肝转移灶切除的患者5年生存率可达10%~40%。Petrelli对23个研究的系统综述中发现,肝转移切除患者中位OS为22个月。Markar等人进行的系统评价也提示胃癌肝转移灶的切除可带来患者生存获益。虽然这些研究的总体生存数据较为可观,但多基于回顾性研究,难以提供高级别临床证据。同时,由于不同研究筛选患者的标准不一,结果也存在较大差别。第4版日本胃癌学会胃癌诊疗指南认为肝转移绝非胃癌的手术禁忌,在转移灶个数较少,且没有其他非治愈因素的情况下,可以进行包括外科切除的综合治疗,但是患者的选择须谨慎。北京大学肿瘤医院近期完成的一项单中心前瞻性研究结果提示,胃癌同时性肝转移患者化疗后原发灶切除较单纯化疗有生存获益,特别针对初始化疗有效的患者。

近期日本、韩国和新加坡的44家中心参与的Ⅲ期RCT研究REGATTA研究结果发表于LancetOncol。该研究对比了单一不可治愈因素的Ⅳ期胃癌患者胃切除术联合化疗和单纯化疗的疗效。仅包括肝转移、腹腔转移或主动脉旁淋巴结转移单一不可治愈因素的患者,1∶1随机接受胃切除术联合化疗或单纯化疗。该研究拟入组330例患者,入组175例患者进行中期分析后结果提示手术患者获益可能性较小而提前终止试验。研究入组的175例患者中,单独化疗组86例,手术+化疗组89例。中位随访14.5个月后,单独化疗组患者的2年OS为31.7%,联合治疗组患者则为25.1%。对于整体患者而言,联合手术并未带来生存优势。这提示我们对于Ⅳ期胃癌患者的手术抉择应该更加慎重,但是该研究中手术患者仅接受胃切除术及D1淋巴结清扫术,术中不对转移灶进行处理。因此该研究仅是一项探索,对于不同类型的Ⅳ期胃癌患者合理的治疗模式尚待进一步证实。

综上研究简述,目前针对Ⅳ期胃癌手术治疗的研究结果参差不齐,究其原因,在于Ⅳ期胃癌患者的复杂性,除了胃癌本身的异质性外,转移部位、转移程度、手术范围等诸多因素也为研究结果增加了不确定性。基于以上原因,Kazuhiro Yoshida等人近期基于胃癌的生物学行为对Ⅳ期胃癌的手术治疗原则和价值进行了分类(图1)。Kazuhiro Yoshida等人基于相关临床研究结果认为胃癌腹腔肉眼转移患者生物学结局和血性转移患者有明显的区别,故首先根据腹腔是否存在肉眼转移将Ⅳ期胃癌分为两类。对于没有腹腔肉眼转移的患者,如果转移灶潜在可切除,则归为1型,转移灶临界可切除则归为2型。

在1型的患者中,转移灶可切除标准包括单发的肝转移灶,主动脉旁淋巴结转移局限于第16a2、b1组,以及腹腔游离癌细胞阳性。这部分患者从肿瘤学角度考虑属于Ⅳ期病例,但是单纯从手术技术层面考虑,初治时就可获得病灶的R0切除。对于这部分患者,可以考虑直接手术或化疗后手术,但是在化疗过程中如果疾病进展,那么则建议继续接受姑息化疗。手术范围方面,建议同时切除原发灶及转移灶,获得肿瘤的R0切除。

2型转移灶临界可切除的患者,手术不是首选治疗,包括肝转移灶>1个,或病灶>5cm,邻近静脉和(或)门脉,有肺、Virchow等远隔部位转移,或是主动脉旁淋巴结转移位于第16a1或16b2组。这些患者的胃癌从肿瘤学角度和手术技术层面都是难以达到根治切除的。对于这部分患者,首选治疗建议积极的一线化疗,对于化疗有效且达到手术层面可切除的患者,可考虑接受原发灶和(或)转移灶的R0切除,而对于化疗无效的患者,则建议继续姑息化疗。对于肿瘤腹腔肉眼转移的患者,外科治疗选择相对更加谨慎。

一般意义上讲,腹腔肉眼转移的患者疾病是无法治愈的,也没有获得肿瘤R0切除的可能,但是患者的预后结局和疾病发展的程度及治疗的反应有很大的关系。如果此时患者没有合并其他Ⅳ期因素,则归为3型,建议根据肿瘤的类型接受化疗±靶向治疗±腹腔化疗。对于少数药物治疗后腹腔肉眼转移灶完全消失且腹腔游离癌细胞呈阴性的患者,可考虑接受原发灶及转移灶的切除手术。但是Kazuhiro Yoshida等人认为此时的手术不能成为R0手术,而应称为减瘤手术,因这些患者即使获得R0切除,绝大多数患者还是会出现肿瘤腹腔复发。如果患者同时存在腹腔肉眼转移及其他脏器的转移,一般不应考虑手术治疗,仅有极少数肿瘤对药物治疗效果极好的患者可能出现手术的机会。

整体而言,1型患者、对化疗反应有效的2型患者及少数3、4型患者有可能获得肿瘤的R0切除,可考虑接受外科手术治疗。但是还应注意,接受R0手术后,患者应该尽早开始接受术后化疗。

图1 Ⅳ期胃癌的生物学分类(改自Kazuhiro Yoshida等)

手术干预的时机方面,目前还没有统一定论,但是学界普遍认为应在肿瘤术前化疗(转化治疗)疗效达峰的时候接受手术治疗,因此在治疗过程中就需要对疗效进行严密的观察评价。临床实践中,一般每化疗2周期就应接受肿瘤影像学评效,若评效为CR或PR,则根据肿瘤可切除性评估是否接受手术治疗,以免错过手术时间窗。若评效疾病进展,则需更换方案继续姑息化疗。此外,MDT团队在手术时机的决策过程中非常重要,肿瘤内科、外科、影像、病理、放疗等诸多专家团队共同进行讨论,能够更加准确地进行疗效评价,往往对手术时机的把控更加精准。

总体而言,Ⅳ期胃癌的外科治疗是基于综合治疗的辅助治疗手段。综合治疗取得良好疗效的患者接受手术治疗预后较好,而综合治疗疗效较差的患者则往往不能从手术治疗中获益。手术的范围应尽可能做到R0切除,而手术时机的选择应根据治疗过程中密切的疗效监测而决定。目前,中、日、韩三国正在进行大规模的Ⅳ期胃癌外科治疗回顾性研究FACO CONVO-GC1,相信该研究结果的详尽分析有望会为Ⅳ期胃癌的外科治疗提供更多线索。最终,外科治疗手段在Ⅳ期胃癌中的价值还需通过前瞻性研究进行确认,但是在临床研究的实施过程中,需摒弃大而杂的入组形式,根据Ⅳ期胃癌的不同类型进行细化,针对每一种不同类型的Ⅳ期胃癌患者分别进行研究设计,才可能得到更为精准的循证医学证据,筛选出Ⅳ期胃癌患者外科干预及最佳治疗模式。相信今后外科手术将成为Ⅳ期胃癌治疗中不可或缺的一部分。

季加孚教授,主任医师,博士生导师,享受国务院特殊津贴。现任北京大学肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院院长,北京市肿瘤防治研究所所长,教育部恶性肿瘤发病机制及转化重点实验室主任。任中国抗癌协会副理事长;中国医药生物技术协会副理事长;中华医学会外科学分会全国委员、胃肠专业委员会副主任委员;中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员、肿瘤医院(研究所)管理委员会候任主任委员;中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会主任委员。是美国外科学院会员( FACS)、国际胃癌协会(IGCA)常委、亚洲外科学会( ASA)常委、国际外科医师暨胃肠道医师协会(IASGO)学术委员会委员、欧洲 IASGO学院外科学客座教授。同时兼任Chinese Journal of Cancer Research执行主编;Translational Gastrointestinal Cancer主编及Digestive Surgery、《中华医学杂志》《中华胃肠外科杂志》《中国实用外科杂志》等多种国内外期刊的编委。民盟中央委员、民盟北大医学部主委,第十届、十一届、十二届北京市政协委员,北京市政协常委。曾获第十五届吴阶平-保罗杨森医学医药奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、华夏医学科技奖二等奖、北京市科学技术进步三等奖、科技部优秀论文奖等奖励,以及北京市总工会经济技术创新标兵、中国抗癌协会先进工作者、全国优秀科普院长等荣誉称号。

 

来源:人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者:季加孚,北京大学肿瘤医院院长;苗儒林;李子禹
编辑:环球医学资讯贾朝娟
 

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