本期导读：肺癌，作为发病率和死亡率均高居恶性肿瘤榜首的顶尖杀手，医生该如何排兵布阵，有效应用各类新旧武器（筛查、放疗、化疗、手术、靶向治疗、免疫治疗），给其最有力的回击呢？在11月国际肺癌关注月，医纬达邀请首都医科大学宣武医院胸外科主任张毅教授牵头，与另4位专家组成专家组，推出了《“中国肺癌报告2018”宣传月专著：肺癌研究进展—2018》，将从肺癌流行病学、筛查诊断、治疗等方面的最新研究进展撰文。本期刊出刘宝东教授力作：《肺癌筛查与诊断分期进展》。

刘宝东，医学博士，首都医科大学宣武医院胸外科主任医师，外科学教授，硕士研究生导师。国际肺癌研究协会会员，中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员，北京胸外科专业委员会肺癌学组委员，中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会常委，中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会肺癌微创诊断与治疗学组组长，国家肿瘤微创治疗技术创新战略联盟常委，国家肿瘤微创治疗技术创新战略联盟专家委员会常委，中国抗癌协会肿瘤微创治疗委员会肺癌专业分会常委，中国医师协会肿瘤消融治疗技术专家组组员。擅长普胸外科疾病的诊断与复杂外科手术；科研方向为微创胸外科和胸部肿瘤外科等，承担国家自然科学基金、首都临床特色应用研究等多项课题，发表论文60余篇，实用新型专利8项。

据世界卫生组织（WHO）所属国际癌症研究机构（IARC）出版的GLOBOCAN 2018对185个国家36种癌症的发病率和病死率进行估计，结果显示：全世界肺癌新发病例209万例，死亡病例176万例。在中国，2014年新发肺癌78.3万人（男性52.1万人，女性26.1万人），死亡62.6万人（男性42.8万人，女性19.8万人）。由于大部分肺癌患者在诊断时已属中晚期，5年生存率只有15%左右。因此，提高肺癌生存率的关键是对肺癌高危人群进行筛查、早期诊断和早期治疗。

一、早期筛查

日本是世界上最早开展LDCT肺癌筛查的国家，但肺癌5年生存率，10年间从1989年的47. 8 %提高到了1999年的62. 0 %。美国最早开展了LDCT肺癌筛查的随机对照研究LSS（NLST预实验，2000年，3318例）和NLST研究（2002年，53454例）。在欧洲，小样本研究如MILD（意大利2005年，4099例）、DANTE（意大利2001年，2500例）、ITALUNG（意大利2004年，3206例）、DLSCT（丹麦2004年，4104例）的成本效率较低，LUSI（德国2007年，4052例）和UKLS（英国2011年，4055例）正在进行；NELSON（荷兰比利时2003年，15822例）是一项大样本随机对照研究，经过10年随访，于2018年世界肺癌大会报道男性肺癌死亡率下降26%，女性肺癌死亡率下降39%～61%，说明LDCT筛查肺癌获益较NLST更大，尤其是女性。

基于NLST研究，改写了北美（美国、加拿大）的相关指南或共识，如USPSTF（2013年）、NCCN、ACS、ACCP、ALA、AATS等。2015年欧洲癌症指南建议在NEOSON结果出台以前不推荐LDCT肺癌筛查，2017年底欧盟发表了关于肺癌筛查的十条声明，相信NELSON的结果会改变欧洲肺癌筛查指南。中国于2010年开展了LDCT肺癌筛查研究，并推出《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南（2018年版）》。

但是，LDCT肺癌筛查还存在争议：（1）假阳性率是伴随着ⅠA期肺癌检出率提高的一个重要问题：NLST三轮筛查后，阳性的比率从27. 3%降至6. 8%，阳性结果中大约有96. 4%为假阳性。（2）确定最适合的高危人群：在北美和欧洲一般只涉及高风险吸烟者，而东亚的研究通常包括低风险吸烟或者从不吸烟者，还有高风险吸烟者。可以利用风险预测模型，如利物浦肺项目模型（Liverpool Lung Project model）、PLCOm2012、Bach和两阶段克隆扩展预测模型。（3）过度诊断问题：NLST估计过度诊断率18.5%，DLCST估计过度诊断率67.2%。（4）非钙化结节（NCN）评价：影像报告和数据管理系统（Lung Imaging Reporting and Data System，Lung-RADS）。欧洲建议利用结节体积三维测定来评价肿瘤的生长速度。（5）其它：确定筛查间隔、辐射暴露、筛查的成本效益等。

二、早期诊断

《原发性支气管肺癌早期诊断中国专家共识(草案)》于2014年发表。

（一）主要症状：包括①由原发肿瘤局部生长引起的症状；②由肿瘤引起的全身症状；③由肿瘤引起的副癌综合征；④由肿瘤外侵转移引起的症状；⑤由肿瘤引起的其他症状。由原发肿瘤局部生长引起的症状主要包括咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、胸闷或气急、发热等。有研究表明：肺癌的症状与预后相关。

（二）影像学诊断

1、胸部X线片：胸部X线通常可以发现大多数0.6～1cm的恶性结节，5%～15%的肺癌患者单凭X线检查就可发现肺部的病灶。胸部X线片对隐蔽区肺癌的漏诊率为8.1%～19.0%。

2、胸部CT：常规CT扫描、薄层高分辨率CT扫描、动态增强CT扫描及CT灌注扫描。内部钙化脂肪，外部分叶、毛刺，与外周胸膜牵拉血管。

3、磁共振成像（MRI）：新型纳米造影剂chistosan/Fe3O4封闭双特异性抗体（BsAbCENS）增强磁共振成像用于肺癌诊断，其靶向作用于肺癌细胞中的癌胚抗原（CEA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）。

4、氟-18-脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射计算机断层扫描（PET）或（PET-CT）：诊断肺癌的敏感性达90%以上，特异性大多在80%～90%之间。

5、放射免疫显像（RII）：学者们正在致力于寻找特异性强、能鉴别肺部良、恶性肿瘤的抗肺癌单抗，如CEA、CA19-9、EGFR、C-erbB-2等。应用放射性核素标记的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）分子探针，可在肺癌诊断、靶向治疗及放射治疗中发挥作用。

6、影像组学：通过上百个定量的影像学特征数据描述病变属性，整体分析肿瘤内部的异质性，还可以分析肿瘤生物学特征（基因学组、蛋白学组）和影像学特征之间的定量关系，从而构建肿瘤的诊断、疗效评价及预测等模型。

中国《肺亚实性结节影像处理专家共识》于2015年公布。

（三）病理学诊断

1、脱落细胞学：传统痰脱落细胞学检查、痰液基细胞学、自动定量痰细胞学阅片系统（AQC）。

2、支气管镜检查：白光气管镜（WLB）只能发现29%的原位癌和69%的微浸润癌。较新的支气管镜技术如自荧光支气管镜（AFB）、窄带成像支气管镜（NBI）和高倍率支气管镜（HMB）则能提高这些早期中央型肺癌的诊断率和准确性。虚拟断层光学显微镜技术包括共聚焦内窥镜（CLE）、光学相干断层扫描（OCT）、激光拉曼光谱（LRS）等。

3、支气管镜肺活检：包括气管支气管活检术（TBB）（包括经支气管镜病灶活检、支气管粘膜活检、病灶或粘膜刷检术）、透视下经支气管肺活检术（TBLB）、径向超声支气管镜（rEBUS）、支气管超声导向鞘（EBUS-GS）引导肺活检术、电磁导航支气管镜（ENB）、虚拟支气管镜导航（VBN）、LungPro导航支气管镜经肺实质结节隧道（Bronchoscopic transparenchymal nodule access，BTPNA）。
EBUS-TBNA通过弹性成像技术提高诊断率。

4、经皮肺穿刺活检（TTNB）：CT引导下经皮肺穿刺活检诊断肺癌的敏感性为0.90（95%CI：0.88～0.91），特异性为0.97（95%CI：0.96～0.98），阳性预测值0.01～0.02，阴性预测值0.20～0.30。在15865例肺结节肺穿刺活检中的并发症中：出血1%（95%CI：0.9～1.2），其中18%（95%CI：12～24）需要输血；气胸15%（95%CI：14～16），其中7%（95%CI：6～7.2）需要放胸腔闭式引流；发生这两种并发症需要放置引流管者住院时间明显延长（p＜0.001），并且容易发展成需要机械通气的呼吸衰竭（p=0.02）；高龄、吸烟、有COPD者容易出现并发症。

FNA的敏感性为82%～99%，特异性达86%～100%，恶性疾病的诊断准确率为64%～97%；CNB的恶性疾病诊断准确率为92.9%，敏感性为95.3%，特异性为95.7%[49，50]。但CNB能获取更多的组织学标本，除常规病理诊断外，能进行进一步的分子检测，帮助明确组织亚型及制定有针对性的治疗方案。

中国《肺癌小样本取材相关问题的中国专家共识》和《胸部肿瘤经皮穿刺活检中国专家共识》相继发布。

一般来说，位于内2/3区域、大于2cm的病灶经支气管镜活检相对容易成功，小于1 cm、透视不能显示的外周病灶则较适合经皮肺穿刺活检。从7345项研究记录中，9篇选择经支气管镜活检和15篇选择经皮肺穿刺活检，诊断率分别为75%（95%CI：69～80）和93%（95%CI：90～96）。小于2cm的病灶，经皮肺穿刺活检诊断率为92%（95%CI：88～95），优于经支气管镜活检的66%（95%CI：55～76）；而对大于2cm，但小于3cm的病灶，使用经支气管镜活检的诊断率提高到81%（95%CI：75～85），且经皮肺穿刺活检的并发症高。

5、纵隔分期：包括纵隔镜、经支气管针吸活检（TBNA）、支气管内超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）和内窥镜超声针吸活检（EUS-NA）。MEDIASTrial研究了采用支气管内超声针吸引术（EBUS-NA）和内窥镜超声针吸引术（EUS-NA）进行纵隔淋巴结取样分期。如果活检结果阴性，不再做纵隔镜检查，没有出现不能接受的手术切除时未预见到的N2期病变；此外，省却了全身麻醉和住院。但是纵隔镜在肺癌分期的金标准地位仍然无法撼动。但是美国胸科医师协会（ACCP），欧洲胸外科医师学会（ESTS），欧洲呼吸学会（ERS）和欧洲胃肠内窥镜学会（ESGE）批准的EBUS-NA，EUS-NA或联合手术是纵隔分期的首选检查方法。

6、快速现场病理评估（ROSE）：是指将针吸活检所获得的细胞学标本经涂片、风干及快速固定染色后，即刻由现场的细胞病理学家进行观察诊断，同时根据标本取材的满意程度决定是否需要进一步活检。对于难以活检诊断的特殊病例，通过套管针或引导鞘对病灶行反复穿刺有助于提高诊断率。

2015年WHO发布的肺癌分类较2004年有较大变动，根据主要组织学类型将腺癌亚型分为3类：贴壁生长型（低级）、腺泡和乳头型（中间等级）以及实性和微乳头型（高级）。一些病理组织学特征如有丝分裂计数、肺泡腔隙传播（STAS）影响复发。

《上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗共识（第一版）》的发表，对指导外科处理磨玻璃结节（GGNs）将起到推动作用。

（四）人工智能（AI）辅助诊断系统

通过从CT、MRI、PET等医学影像图像和细胞组织学切片中提取大量的定量影像病理特征进行定量分析的一种方法。

（五）肿瘤标志物

1、血清肿瘤标志物：血清肿瘤标志物检测具有无创、快捷、简便等优点，成为肺癌筛查及其辅助诊断的主要手段。现阶段临床上常用的血清肺癌标志物包括癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）、细胞角蛋白21-1片段（CYFRA 21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）等，这些标志物单独用于肺癌早期诊断的敏感度和特异度均不高，多种标志物联合检测可提高诊断效率。

2、呼出气中有机化合物（VOC）：VOC的组成及其浓度可以反映肺癌的疾病状况，建立和开发其数据库及预测模型对肺癌早期诊断具有重要的应用价值。多项研究结果提示，通过检测呼出气体冷凝物（EBC）中的肿瘤相关基因（主要包括p53、p16、Bcl-2、K-ras等）以及微卫星改变、细胞因子、氧化应激产物等可实现肺癌的早期诊断。近年来已有数个采用呼出气感应甚至是经训练的犬类来鉴别肺癌和正常人群的临床研究，其诊断肺癌的阳性率为40%～80%。然而尚需大规模多中心临床研究证实其有效性。常用分析方法为气相色谱-质谱法（GC-MS）。

3、液体活检：通过检测体液中来源于肿瘤的循环肿瘤抗体谱、miRNA、ctDNA、CTC和外泌体等生物标志物。

（1）循环肿瘤DNA（ctDNA）：ctDNA是指血液循环中的肿瘤细胞凋亡后产生的双链或单链DNA片段，其基因改变与肿瘤组织的一致。血液中游离DNA的片段长度集中在180 bp-200 bp之间，片段长度提示这些DNA主要由细胞凋亡产生。ctDNA的半衰期在2小时左右。检测方法包括突变扩增阻滞系统（ARMS）-PCR法、Cobas-PCR法、ddPCR法、二代测序（NGS）、基于小珠（Bead）乳浊液（Emulsion）扩增（Amplification）和磁性（Magnetic）的BEAMing法、PAP法。其中BEAMing法的敏感性最高，可达0.01%，其他方法的敏感性约为1%。前瞻性临床研究（NCT02645318）表明NSCLC患者ctDNA检测的临床可行性。二代测序（NGS）包括全基因组测序（WGS）（针对DNA）、全外显子组测序（WES）（针对DNA）、全转录组测序（针对RNA的RNA-seq）和靶向靶标测序（DNA和RNA）。

（2）循环游离DNA（cfDNA）：cfDNA是外周血中游离存在、不包含在完整细胞结构内的DNA。目前，cfDNA可能来源于以下三种情况：①来自于细胞的凋亡进程中片段化的DNA；②来自于坏死的细胞的DNA碎片；③来自于细胞分泌的exosome。其中，cfDNA主要来源于细胞凋亡。

（3）循环肿瘤细胞（CTC）：CTC是指进入了血液循环的肿瘤细胞。CTC在血液中半衰期很短，只有几个小时，若无及时补充，在24小时之后，血液中的CTC在现有技术条件下将无法检测到。CTC在血液中既有单个存在，也有多个聚集成簇存在，极少部分在发现时处于有丝分裂状态。平均每毫升血液只含CTC 1个～10个。常用分析方法有四种方法：一是核酸检测技术，即逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、配体靶向PCR法（LT-PCR）；二是荧光显微技术：免疫荧光法（IF）、流式细胞术（flow cytometry，FCM），以及有自主知识产权的插入人端粒酶启动子（hTERT）和绿色荧光蛋白基因（GFP）的单纯疱疹病毒（HSV-1）法（oHSV1-hTERT-GFP）；三是细胞免疫标记技术：酶联免疫斑点法（enzymelinked epithelial immunospot assay，ELISPOT）；四是细胞计数法：CellSearch系统法。2015年12月启动了一项多中心研究AIR项目，全称是circulating tumor cells as a potential screening tool for lung cancer，纳入超过55岁的600名吸烟者，吸烟量超过每年30包并且为慢性阻塞性肺病患者，这些患者在3年内每年进行一次ISET检测和胸部CT扫描。

（4）循环微小RNA（microRNA，miRNA）：miRNA是一类高度保守的单链、长度为19～25个核苷酸的内源性非编码RNA分子，可通过靶向结合mRNA的3’非翻译区而致mRNA降解或翻译受到抑制，从而实现对靶基因表达的调控。通常存在于外周血中，被包裹于外核体、微粒和凋亡小体中，参与囊内运输，部分miRNA存在于脂蛋白等复合物中参与囊外运输。虽然血液中存在大量的核糖核酸酶，但是外周血中microRNA相当稳定，通过不同的极端条件（如高温、延长保存期、反复冻融等）处理miRNA，发现其稳定性并没有明显改变，表明microRNA 具有很强的抗RNaseA水解能力，其稳定性有助于功能的发挥。

（5）长链非编码RNA（lncRNA）：lncRNA是一类非编码蛋白、转录长度超过200个核苷酸的长链非编码RNA分子。检测方法包括指数扩增反应（EXPAR）、滚环扩增技术（RCA）、酶辅助靶核酸分子再循环（EATR）、ddPCR。

（6）环状RNA（circRNA）：circRNA是一类不具有5’和3’末端头尾结构，以共价键形成环状结构的RNA分子。研究发现环状RNA不易被核酸外切酶RNase R降解，半衰期达到48h以上，使得其能稳定存在于真核细胞细胞质中，且具有高度保守性和组织、时序、疾病特异性。

（7）外泌体（exosomes）：是起源于多泡体的纳米级脂质膜囊泡，其内含有蛋白质、脂膜结构和RNA。外泌体在肺癌的发生与演进中发挥重要作用，其可促进肺癌微环境形成，增强肿瘤侵袭与转移能力，参与肿瘤免疫抑制及肿瘤放化疗抵抗，且对肺癌的早期诊断和治疗具有应用价值。脂膜结构对所包含的核酸分子起到良好的保护作用，具有更高的稳定性；RNA包括mRNA、微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）；蛋白质成分有胞内蛋白和表面蛋白如目前已发现的有CD91、CD317、EGFR、NY-ESO-1、PLAP、EpCam和Alix等。常用超速离心法、过滤离心、密度梯度离心法、免疫磁珠法、磷脂酰丝氨酸亲合法、色谱法等方法分离后；分析方法为基因芯片、Western blot、高通量测序法和定量即时聚合酶链反应（qRT-PCR）、核酸测序、ELISA等。

4、蛋白质组学（Proteomics）：蛋白质组学作为一门方法学，用于鉴定出某一研究对象的全部蛋白。其目的是从整体的角度分析其蛋白质组成成分、表达水平与修饰状态，了解蛋白质之间的相互作用与联系，揭示蛋白质功能与细胞生命活动的规律，已经成为研究肿瘤生物学不可或缺的工具。常用分析方法有二维凝胶电泳、液相色谱和质谱法（如基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF-MS）质谱分析）等。

三、分期

国际肺癌研究协会（IASLC）公布的第八版肺癌分期系统已被国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）采纳，于2017年1月1日在欧洲和亚洲采纳，并于2018年1月1日正式在全球推广。

文后预告：

医纬达肺癌月精彩内容不断，七位顶级专家，两大专业团队，五大板块内容，全方位解析肺癌诊疗进展：

《大咖时间》板块，将邀请济南军区总医院王宝成教授，讲述“肺癌免疫治疗与中国肿瘤免疫治疗进展”；

《专家视角》板块，由首都医科大学宣武医院张毅教授带领的团队，从不同视角撰写最新研究进展；

《临床用药进展》板块，由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队执刀，每周发布著名医学期刊的肺癌治疗热点研究；

《医事热点》板块，将推出一图get创意内容，让医生轻松读懂肺癌诊疗；

《临床病例》板块，将推出肺癌热点病例。