原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）是由于免疫系统先天性发育缺陷而导致免疫应答异常，显示免疫功能低下，临床表现以反复感染为主的一组疾病。本病在国外的发病率约为1／5000。到目前为止，能够明确诊断的免疫缺陷病近60种，其发病机制涉及多方面。本病是PID中的一种，先天性无丙种球蛋白血症。

【病例介绍】

1﹒病例1

男孩，3岁。以“间断发热伴腿疼2个月”为主诉入院。该患儿平素体弱，经常发热，每年患肺炎2～3次，经常腹泻。此次2个月来间断发热，体温37～38℃。双侧膝盖和踝部腿痛，伴红肿。有周身皮疹时隐时现。家族史中其母亲曾婚嫁3次，共生育有儿女5人，2女3男，2个女儿均健康，3个男孩分属于3个不同的父亲，前两个男孩均在1～2岁时以同样病症发病，不治身亡。

体格检查：营养发育可，轻度贫血貌。颈部散在脓疱及结痂疹，躯干可见散在充血性斑疹。未触及浅表淋巴结，咽充血，扁桃体不大。双肺呼吸音粗糙，有少许干音。腹平软，肝脾未扪及。双膝关节、踝关节红肿，活动受限。

辅助检查：Hb 99g／L，WBC 13.8×109／L，N 0.51，L 0.49，PLT 270×109／L，血清IgG、IgA、IgM均测不出，淋巴细胞转化率68%，E玫瑰花形成试验60%。血清蛋白电泳：球蛋白区空缺。骨髓涂片：感染骨髓象，未找到浆细胞。双下肢X线片：双膝关节、踝关节附近软组织肿胀，骨骺部骨质稀疏。

入院诊断：X连锁无丙种球蛋白血症。

因患儿家长坚决要求出院，未作进一步检查。出院后失去随访。

2﹒病例2

男孩，7岁。以反复口腔溃疡、上腹痛2年余，于1987年5月就诊于我院儿科门诊。患儿从生后7个月起患肺炎，以后经常患上呼吸道感染和肺炎。在1.5岁时患中耳炎一次，持续约3个月。近2年持续口腔溃疡，上腹灼痛，进食困难，偶有呕吐无腹泻，时有发热37～38℃。

体格检查：营养发育差，体重13kg，消瘦。轻度贫血貌，未触及浅表淋巴结。口腔黏膜破溃，覆以白色乳酪样物，扁桃体不大。双肺散在干鸣音，心脏无杂音。腹平软，肝脾未扪及。

辅助检查：WBC 8.8×109／L，N 0.62，L 0.36，M 0.02。患儿一岁时化验各种免疫球蛋白均为0，此次仍然测不出，淋巴细胞转化率58%，E玫瑰花形成试验62%。粪便涂片可见真菌菌丝，便培养有白色念珠菌生长。钡餐透视胃肠黏膜呈食管炎样改变。

临床诊断：原发性免疫缺陷病，X连锁无丙种球蛋白血症；鹅口疮；消化道真菌感染；真菌性食管炎。

家长拒绝住院治疗，2周后患儿死亡。

【诊治评述】

1﹒X连锁无丙种球蛋白血症（X‐link agamma globulinemia，XLA）又称先天性低丙种球蛋白血症，旧称Bruton病，仅男孩发病，是一种相对常见的体液免疫缺陷病。其缺陷的基因定位于X染色体长臂（Xq21，3～22），致病基因编码的蛋白属于酪氨酸激酶家族，称为BTK。血清IgM、IgG、IgA、IgE均极低或测不出，周围血极少或缺乏B淋巴细胞，淋巴结或骨髓内无浆细胞，但可见到前B淋巴细胞（胞质内存在m链，但胞膜上无IgM），发生于BTK任何亚区上的突变均可导致B细胞发育受阻，不能从前B细胞发育成B细胞，从而导致各种免疫球蛋白合成缺陷而发病。

2﹒多数患儿于6～12个月时反复发生化脓性感染，以呼吸道感染为主，也可为全身性感染。感染原多为流感嗜血杆菌和肺炎球菌，其次为葡萄球菌和皮肤链球菌。约1／3的病例可发生类似类风湿病的大关节炎。偶有发生皮肌炎和硬皮病者。确诊较晚易导致支气管扩张、失聪及肝硬化等，如不积极治疗，约1／2于10岁前死亡。因缺少生发中心和浆细胞，所以淋巴结、扁桃体和咽后壁淋巴组织较正常为小，甚至不能触及。患儿虽反复发生细菌感染，局部淋巴组织并没有增生表现，这是临床医生易观察到的地方。另外，XLA患儿常因慢性感染而致生长发育障碍。

3﹒XLA的诊断首先应注意其病史特点：①反复化脓菌感染是其突出特点，儿童反复的中耳炎及鼻窦炎应引起耳鼻咽喉科医生对该患儿XLA诊断的怀疑。②该病的发病年龄多在6个月以后，这是因为母体中正常的IgG可以通过胎盘传到胎儿体内，从而保护新生儿免受病原体侵袭。然而，来自母体的IgG逐渐代谢减少，至6个月时完全消失。③应注意家族中有无类似发病者。④体格检查时常发现扁桃体和鼻咽部腺样体发育不良或缺如，难以摸到浅表淋巴结，而肝脾大常见。⑤化脓性关节炎病史是XLA诊断的另一个线索，有关节炎的XLA患儿无丙种球蛋白支持而单纯抗生素治疗效果不显著。⑥XLA患儿经常伴有慢性肠道病毒感染、持续轮状病毒感染及由贾第鞭毛虫导致的慢性腹泻。当反复出现类似症状时要注意和XLA相鉴别。

4﹒实验室检查①血清免疫球蛋白（Ig）测定：是诊断本病的基本方法和依据。Ig在不同年龄的正常值有所差异，在评定结果时应注意年龄特点。一般认为检测＜6个月的婴儿脐血或血浆中免疫球蛋白水平是没有价值的。一般而论，IgG在2g／L以下、IgA在0.05g／L以下、IgM在0.1g／L以下，可以认为是Ig缺乏。当出现扁桃体和鼻咽部腺样体发育不良，且伴有2个或2个以上免疫球蛋白水平降低时应怀疑XLA。②特异性抗体测定：血清Ig为多克隆B细胞活化的产物，不一定具备抗原特异性抗体功能。因此，血清Ig正常时不一定能排除特异性抗体产生低下，此时应测定抗原特异性抗体。如同族血型凝集素在1岁以上小儿滴度低于1∶4（抗A和抗B抗体）提示特异性IgM抗体缺乏；抗链球菌溶血素O于12岁儿童滴度低于50U提示特异性IgG抗体缺乏；经白喉类毒素注射后，白喉毒素试验（Schick试验）仍为阳性，表明IgG缺乏。③外周血B细胞计数：目前多采用流式细胞仪技术测定表面标记物为CD19／CD20的B淋巴细胞的数量，以观察B淋巴细胞是否减少，正常人CD19／CD20阳性淋巴细胞占外周血单个核细胞总数的20%，XLA患者外周血B淋巴细胞≤1%。另外，XLA患者存在CD4／CD8比例的倒置。④淋巴结活体组织检查：注射白百破菌苗于下肢5～7天后，作同侧腹股沟淋巴结活检，若发现浆细胞缺乏、皮质变薄、生发中心缺如及淋巴滤泡很少，提示体液免疫缺陷病。但是，因伤口局部易继发严重感染，故此法不作为常规检查。⑤缺陷基因的检测：采用原位杂交、限制性片段长度多态性分析和PCR方法可检测BTK基因突变。对于IgG未达到阈值、临床表现不典型的非典型XLA患者BTK基因突变检测对于诊断很重要，并且可以做产前诊断，减少XLA病儿的出生率。

5﹒XLA患儿的管理中，由于患儿抗体合成功能严重异常，应避免接种各种疫苗，特别是减毒活疫苗，以防疫苗感染。预防传染病主要依靠被动免疫。使用抗生素控制和长期预防感染是临床治疗大多数免疫缺陷病的重要手段之一。

6﹒静脉注射丙种球蛋白（I VIG）是治疗XLA的标准疗法，I VIG的起始剂量为每2～4周400～600mg／kg。根据患儿对治疗的反应，用药剂量及频率必须个体化，使免疫球蛋白维持在正常上限水平。I VIG的副作用包括有寒战、头痛、不适、发热、瘙痒、皮疹、恶心、刺痛、低血压或高血压以及水钠潴留等，使用时应加以注意。免疫球蛋白是一种安全的生物制剂，但是仍然存在被肝炎病毒污染的危险。近年来I VIG的出现和广泛投入使用，使其在XLA的治疗中已取得很大进展。但是，仍然存在一定缺陷。I VIG只能替代IgG，而无法重建免疫功能。另外，使用非选择性的I VIG制剂并未提供高水平的特异性抗体，亦不能建立主动免疫。因此，虽然I VIG明显降低XLA患儿感染的频率，却不能杜绝感染。患儿伴发急性细菌感染时应采用有效抗生素治疗。

7﹒有过敏体质或对静脉注射免疫球蛋白有严重全身反应的患者禁用本品。选择性IgA缺乏时，由于产生IgG的能力正常，输入IgA可产生抗IgA的IgG抗体，而产生严重的过敏反应。
 

来源：《儿科急重症与疑难病例诊治评述》
作者：袁壮 薛辛东
参编：吴保敏 吴荫云 孙梅 刘春峰 于一兵
页码：434-437
出版：人民卫生出版社