52岁女性，左侧肢体麻木、无力，言语含糊9天，当地医院治疗后，症状有所改善，后入笔者医院进一步诊疗。

一、病情摘要

1.基本情况
女性患者，52岁，以“左侧肢体麻木、无力，言语含糊9天”为主诉，于2015年9月入院。入院前9天，患者无明显诱因晨起后突发头晕，有昏沉感，左侧肢体无力，跌倒后无法站立，左上肢抬举费力、无法持物，言语含糊不清，可理解家人问话，正确配合简单指令，伴左侧颜面及左侧肢体麻木不适，无发热、头痛、呕吐、抽搐。发病后2小时，患者于当地市医院就诊，颅脑MRI示右侧额叶、颞叶、顶叶、岛叶、基底核区DWI高信号、等T1，稍长T2信号灶，予阿替普酶静脉溶栓及阿托伐他汀、氯吡格雷、依达拉奉等治疗，期间进一步完善颅脑磁共振血管造影术（magnetic resonance angiography，MRA）、颈部血管彩超、心脏彩超、动态心电图等检查均未发现明显异常。治疗后，患者左侧肢体无力明显改善，左上肢可抬举过肩、持物欠稳，左下肢行走稍拖拽，言语含糊及左侧颜面、肢体麻木亦明显改善。患者入我院进一步诊疗。

2.既往
患者10年查体发现桥本甲状腺炎，无多饮、多食、消瘦、易怒、畏寒、嗜睡、水肿；否认高血压、糖尿病、心房颤动、风湿性心脏病史；无吸烟、吸毒、酗酒等不良嗜好。

3.入院查体
体温36.7℃，脉搏75次/分，呼吸20次/分，血压130/76mmHg。全口腔义齿，双侧颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉、眼动脉区均未闻血管杂音。双肺呼吸音清，未闻干、湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。腹肌软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。专科体检：神志清楚，言语稍含糊，对答切题；双眼球居中，双眼球活动自如，双瞳孔等圆、等大，直径2.5mm，对光反射灵敏；左侧颜面针刺觉较对侧减退，双侧额纹对称，示齿时双侧鼻唇沟对称，双侧咽反射灵敏；伸舌居中。四肢肌张力正常，左侧肢体肌力4级，轻瘫试验阳性，右侧肢体肌力5级；双侧共济试验正常，龙贝格征阴性。左侧肢体针刺觉较对侧减退，双侧深感觉对称、正常。双侧肌腱反射（++）。双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。

4.入院前检查
颅脑MRI示右侧额叶、颞叶、顶叶、岛叶、基底核区DWI高信号、等T1，稍长T2信号灶；颈部血管彩超、心脏彩超、动态心电图及颅脑MRA等检查均未发现明显异常。

5.初步诊断
脑梗死（亚急性期）。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为中年女性，既往无吸烟、高血压、糖尿病、心房颤动、心脏瓣膜病等脑血管病危险因素，于安静状态下突发起病，症状快速达到高峰。
2.临床表现
偏瘫、偏身感觉障碍及构音障碍等神经系统缺损症状。
3.影像学检查
MRI提示右侧大脑半球多发急性脑缺血灶。
4.治疗反应
按脑梗死给予静脉溶栓及抗血小板治疗后病情好转。

【鉴别诊断思路】

1.定位诊断
左肢上运动神经元瘫痪，病变定位于右侧皮质脊髓束；左侧颜面部针刺觉减退，病变定位于右侧三叉丘系或丘脑皮质束；左侧肢体针刺觉减退，病变定位于右侧脊髓丘脑束或丘脑皮质束。综合分析临床和MRI表现，本病例病变综合定位在右侧大脑半球。

2.定性诊断
患者为中年女性，急性起病，出现偏瘫、偏身感觉障碍等神经系统缺损症状、体征，结合颅脑影像学表现，脑梗死诊断明确，并考虑责任血管为右侧大脑中动脉。

3.鉴别诊断
（1）桥本脑病（Hashimoto's encephalopathy，HE）
患者既往有桥本甲状腺炎病史，应考虑该病可能。该病呈亚急性起病，可表现癫痫、精神症状及肢体无力，半数病例MRI检查无明显病灶，或表现为双侧大脑半球、基底核、中脑、桥臂等部位多发斑片状异常信号，静脉溶栓治疗无效，而激素治疗效果好。对于本病例，根据MRI表现及治疗反应，可排除该病。
（2）中枢神经系统脱髓鞘
该病发病前，患者常有前驱感染或疫苗注射史，多成亚急性起病，MRI多提示病灶位于白质区。本病例临床表现及影像学检查结果与该病不符，可排除。

【诊治难点】

脑梗死属于常见病，多由于脑动脉粥样硬化或心脏疾病所致，一般病例诊断并不困难。但本例患者为中年女性，且无明显动脉粥样硬化危险因素，未发现可导致心源性卒中的心脏病变，故诊治难点在于查找病因，预防复发。脑梗死病因按TOAST分型考虑如下：

1.大动脉粥样硬化型
包括原位血栓形成、载体动脉斑块堵塞穿支动脉口、动脉-动脉栓塞和低灌注4个亚型。以下表现具有诊断价值：①曾出现多次刻板样短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）；②出现失语、忽视、运动功能受损等皮质损害症状，或有小脑、脑干受损症状；③颈动脉听诊有杂音，脉搏减弱，双侧血压不一致；④颅脑CT或MRI检查发现大脑皮质或小脑梗死病灶，或皮质下、脑干病灶直径>1.5cm；⑤彩色超声、经颅多普勒超声（transcranial Doppler sonography，TCD）、MRA或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查可发现相关颅内或颅外动脉及其分支狭窄程度>50%或闭塞；⑥排除心源性栓塞所致脑卒中。本例患者于安静状态下起病， MRI所示脑梗死病灶分布范围提示责任血管为右侧大脑中动脉，符合右侧大脑中动脉粥样硬化性脑梗死的病灶分布特征。但患者无大动脉粥样硬化危险因素，血管彩超及颅脑MRA检查未见颈部及颅内动脉粥样硬化证据，故考虑此病因成立存在疑问，可行头颈部CTA或DSA进一步明确。

2.心源性栓塞型
常有心房颤动、心脏瓣膜病等心脏疾病史，多在活动中起病，症状迅速达到高峰，颅脑影像学检查常提示大脑中动脉供血区大面积脑梗死，或累及双侧前后循环的多发性脑梗死。但本病例动态心电图及心脏彩超未见异常，无导致脑梗死的心源性疾病证据。另外，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）可引起反常性栓塞，但普通心脏彩超难以发现PFO，目前尚不能排除该病因，可行TCD发泡试验和经食管超声心动图协助诊断。

3.穿支动脉病变
常表现为典型腔隙性梗死临床综合征，如纯运动性偏瘫、纯感觉性卒中、共济失调性轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征等，影像学检查可见与临床症状相应的脑梗死病灶，且最大直径<1.5cm，一般位于皮质下。该病确诊需符合以下5个基本条件：①与临床症状相吻合的穿支动脉区急性孤立梗死灶；②该穿支动脉的载体动脉无粥样硬化病变；③无系统性动脉粥样硬化证据；④无局部动脉夹层、纤维肌营养不良、动脉炎或烟雾病等；⑤无心源性栓塞证据。本病例脑梗死病灶范围大，不符合穿支动脉病变所致脑梗死特点。

4.其他已知病因型
临床上较为少见，如头颈部动脉夹层、烟雾病、血管炎、血液病、反常性栓塞、遗传性血管病等所致急性脑梗死。本例患者颈部动脉彩超及颅脑MRA结果不支持夹层及烟雾病诊断，可行头颈部CTA进一步排除；凝血功能正常，考虑高凝状态致病可能性小；颅脑MRA未见脑动脉串珠样改变，暂不支持脑血管炎。

5.不明原因型
这一类型患者经多方检查不能发现病因；或者存在两种或两种以上可能的原因，无法明确孰是此次卒中事件的直接病因。

【诊治措施】

1.入院后相关检查
（1）一般检查：血常规、血生化、血凝+DIC全套、同型半胱氨酸、血沉、HIV抗体、梅毒抗体均正常。甲状腺功能：S-TSH 7.77mIU/L，抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb）430.20IU/ml，T3、T4、FT3、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体均正常。甲状腺彩超未见明显占位病变。12导联心电图及X线胸片均正常。24小时动态心电图、心脏彩超未见明显异常。
（2）颅脑影像学检查：颅脑磁共振示右中央前回、颞上回皮质及白质区长T1、长T2、DWI稍高信号灶，考虑为脑梗死（亚急性期）（图1）；颅脑+双侧颈动脉CTA未见双侧颈动脉及脑动脉明显异常（图2）。

图1 颅脑MRI表现

图2 颅脑+双侧颈动脉CTA

（3）TCD发泡试验：患者推泡后，平静呼吸及Vasalsa动作后均可见栓子信号，RLS 4～5级（固有型）。
（4）经食管超声心动图：房间隔中部双层回声，分离约0.1cm，提示卵圆孔未闭合。
（5）双下肢深静脉彩超：未见异常。

2.入院后相关治疗
患者入院时尚未确定脑梗死病因，起初予氯吡格雷抗血小板聚集、依达拉奉清除自由基等治疗。入院后经食管彩超发现PFO，考虑为PFO反常性栓塞引起脑梗死可能性大，但患者双下肢深静脉彩超未见血栓形成，PFO引起脑梗死栓子来源不清，故疾病确诊证据链尚有不足之处。根据2015年发表的《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》，继续给予氯吡格雷（75mg，每天1次）治疗，同时建议3个月后行PFO介入封堵术。
2015年10月初，患者头晕症状缓解，左侧肢体无力、麻木较前改善，出院并门诊随访。出院后，患者左侧肢体无力进一步改善，但遗留左侧颜面部及肢体麻木；约2个月后（2015年12月14日）再发头晕并左侧肢体麻木加重，故再次来我院就诊。复查颅脑磁共振示右中央前回及邻近额叶、颞叶见斑片状异常信号，部分边界模糊，大小约2.9cm×4.1cm，呈长或短T1、长T2信号，病灶FLAIR呈周围高信号、中央低信号，DWI示额、颞叶部分病灶稍高信号（图3），范围约2.1cm×2.7cm，其余病灶呈周围较高信号、中央低信号，与2个月前相比（图4）部分DWI高信号病灶部分扩大，部分病灶软化。考虑患者有新发梗死灶，故再次收入院。

图3 发病后2个月余颅脑MRI DWI像

图4 发病后12天颅脑MRI DWI像

◆ 本例患者DWI高信号病灶扩大与一般脑梗死MRI病灶演变过程不符的原因是什么？
患者DWI高信号病灶较前原位扩大且左侧肢体麻木加重，不支持PFO导致反常性脑栓塞引起脑梗死特点，提示可能存在炎性病变或脑血管炎可能，PFO可能仅为共患病，并非真正脑梗死的病因。仔细追问病史，患者平素有口干、双眼干涩不适、全口龋齿（已安装义齿），但未重视，故怀疑存在干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）引起中枢神经系统血管炎，进而导致脑梗死。

进一步完善检查：自身免疫抗体全套：抗核抗体阳性（1∶320），颗粒型阳性，抗可提取核抗原抗体阳性，抗SS-A阳性，抗Ro-52阳性。类风湿因子、CRP、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗磷脂抗体、抗环瓜氨酸蛋白抗体均正常。泪膜破裂时间（tear break-up time，BUT）实验：双眼1～2秒；Schirmer实验：右眼4mm，左眼7mm。腮腺ECT：未见明显异常。唇腺病理（图5）：送检涎腺组织部分腺泡萎缩，纤维组织增生，间质中量慢性炎症细胞浸润，每4mm>2个淋巴细胞灶，每个病灶>50个淋巴细胞。

图5 唇腺病理（HE染色；A.×100；B.×200）

本例患者有眼部、口腔症状及体征，且抗SS-A抗体阳性，唇腺活检组织学检查显示慢性淋巴细胞浸润，根据2002年SS国际分类（诊断）标准，可诊断干燥综合征。未明确干燥综合征是否为脑梗死的病因，行腰椎穿刺脑脊液检查。结果显示：压力140mmH2O；脑脊液细胞学：白细胞4×106/L，其中小淋巴细胞占90%，单核样细胞10%，提示以淋巴细胞为主的免疫活性细胞学反应；脑脊液生化：葡萄糖3.14mmol/L，氯124mmol/L，总蛋白0.26g/L，寡克隆区带电泳阴性。患者脑脊液检查显示淋巴细胞比例增高，提示存在颅内炎症反应，进一步支持原发性干燥综合征为脑梗死病因。故治疗上继续以氯吡格雷抗血小板聚集，加用羟氯喹（0.2g，每天2次）、甲泼尼龙（40mg，每天1次），同时辅以补钙、补钾、保护胃黏膜等治疗；4周后，甲泼尼龙开始逐渐减量，每2周减量4mg，最后以8mg每天1次维持。

3.最后诊断
①脑梗死；②干燥综合征中枢神经系统血管炎；③卵圆孔未闭。

【临床转归】

患者头晕、肢体麻木不适感较前明显好转，随访1年未再发脑梗死（说明激素和羟氯喹治疗方案有效）。

【临床难点】

本例患者为中年女性，起病急，病情重，起病后2小时MRI检查发现超早期大面积脑梗死表现，经阿替普酶静脉溶栓后症状好转（诊治及时、合理）。随后应对患者启动脑梗死二级预防治疗，若二级预防不到位，脑梗死可能短时间内再发，而二级预防的关键是明确脑梗死病因，以对因治疗。本例患者经过一系列常规脑梗死危险因素检查，未发现大动脉粥样硬化、心房颤动、心脏瓣膜病等引起大面积脑梗死的常见病因，故考虑是可能在反常性栓塞。反常性栓塞最常见的病因是卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），普通心脏彩超难以发现，气泡超声试验临床操作简易，可作为初筛手段，初筛阳性者可进一步行经食管心脏彩超明确。

◆ 本例患者初次住院时虽证实存在PFO，但未找到导致脑栓塞的血栓来源，应如何分析及实施诊疗措施？
成年人PFO的发生率为27%～29%。在原因不明的缺血性卒中患者中，伴有PFO者比例高达32%～50%。PFO引起卒中的可能机制主要有：①反常性栓塞：栓子（可以是静脉血栓，也可能是脂肪、空气等）经过未闭卵圆孔，进入体循环而引发脑血管栓塞事件。②PFO相关房性心律失常导致心房内血栓形成。③PFO合并房间隔动脉瘤（atrial septal aneurysm，ASA）：是与卒中密切相关的解剖学异常，房间隔可以随心跳节律左右摆动，增加分流量和血栓发生可能性。有研究表明，合并ASA的PFO患者发生卒中反复发作的风险增加20倍。④PFO相关高凝状态：可能诱发静脉栓子形成，增加反常栓塞可能性。

PFO的治疗方法主要包括药物治疗和封堵术。其中，抗血小板聚集和华法林抗凝治疗对于减少栓塞事件发生孰优孰劣尚存争议。因华法林抗凝出血风险较高，故目前推荐阿司匹林［3～5mg/（kg·d）］或氯吡格雷（75mg，每天1次）为首选治疗，对于采取抗血小板聚集治疗后仍有卒中复发或合并深静脉血栓形成及高凝状态者可改用华法林抗凝治疗。对于病因不明及年龄<60岁的脑梗死患者，行PFO封堵术的指征为：① PFO合并ASA；② PFO合并不能解释的卒中临床或MRI表现；③ PFO患者在抗栓治疗期间再发脑梗死或TIA；④ PFO合并卒中前深静脉血栓形成。本例患者首次入院时未找到其他能解释卒中的病因，故考虑PFO引起反常性栓塞可能性大。因未发现患者存在高凝状态及深静脉血栓，故先给予氯吡格雷抗血小板聚集治疗，待脑梗死病情稳定后行PFO封堵术。

◆ 2个月后，患者出现症状加重，病情反复，复查MRI提示脑梗死病灶未吸收且有进展，此时应如何解释？
患者再次就诊时临床症状及MRI表现提示脑梗死病灶于原位范围扩大，不支持反常性栓塞再发（因反常性栓塞的栓子很难重复进入同一根分支血管，造成同一部位反复梗死）。重新检阅病史及查体过程，以患者不符合年龄的满口义齿作为突破口，经过追问病史及一系列自身免疫相关检查确定患者存在原发性干燥综合征。目前研究认为，原发性干燥综合征可造成脑血管损伤而导致脑梗死，其病理机制是单核细胞炎症介导的缺血性或出血性脑血管炎性疾病，主要累及小血管，其中以小静脉为主，也可累及小动脉，表现为炎性细胞浸润、血管壁纤维素样坏死、血管壁纤维化、动脉瘤形成或血管闭塞。在中枢神经系统，皮质下白质和脑室周围的血管最易受累，可表现为急性脑梗死、脑出血或慢性缺血所致的弥漫性脱髓鞘。要明确干燥综合征是否为本例患者发生脑梗死的直接病因，需要找到脑血管炎或颅内炎症的可靠证据。高分辨率MRI对诊断脑血管炎有重要参考价值。通过腰椎穿刺获取脑脊液性质是确定颅内炎症的直接证据。本病例在证实存在脑脊液炎症后，按干燥综合征所致脑血管炎给予激素治疗，患者病情好转，未再复发，进一步支持干燥综合征致中枢神经系统血管炎引起脑梗死诊断。

三、点睛析评

脑梗死是临床常见疾病，病因分型是二级预防的关键。对于不明病因脑梗死，如何进行临床思辨极为重要。临床诊断一般应遵循一元论原则。但是，可能存在因果关系的两种常见病，也可能是毫无关系的共患病，不能简单用一元论概括。当未形成完整的诊断证据链时，应仔细询问病史及进行查体，不放过任何微小细节，寻找突破口。在本病例中，患者自觉口干症状不明显，但临床医师发现其存在与年龄不匹配的全口腔义齿，然后进一步追问病史并行相应辅助检查，最终发现干燥综合征和脑梗死之间的因果关联。

知识来源
人卫知识数字服务体系