42岁女性，因“反复发热25天”入院 ，曾在当地医院就诊时发现轻度贫血和血小板减少。抗感染治疗后症状反复，遂转诊至一三甲医院，先后经抗感染治疗仍发热， 期间查全身PET-CT，考虑为淋巴瘤，遂转诊至笔者医院。如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况
女性患者，42岁，因“反复发热25天”，于2016年10月入院。25天前，患者无明显诱因出现发热（体温最高达40.8℃）伴头痛、乏力、心悸、畏寒，多于下午及夜间出现，无寒战、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿频、尿急、尿痛、皮疹、关节疼痛、胸闷、胸痛、盗汗，于当地医院就诊时发现轻度贫血和血小板减少。经拉氧头孢、头孢曲松他唑巴坦抗感染治疗，患者症状反复，遂转诊至一三甲医院。实验室检查显示，血常规WBC 4.15×109/L，Hb 90g/L，PLT 58×109/L；C反应蛋白95.3mg/L，降钙素原1.42ng/L；中段尿培养见大肠埃希菌>100000cfu/ml；血培养见凝固酶阴性葡萄球菌；EB病毒DNA 1.74×105/ml。先后经亚胺培南西司他丁、万古霉素、阿昔洛韦、美罗培南等抗感染治疗，患者体温仍在39.5℃左右波动，且出现血压低，需多巴胺维持。期间查全身PET-CT显示脾大伴代谢增高（SUVmax7.7），全身骨髓代谢弥漫增高（SUVmax8.8），考虑为淋巴瘤，遂转诊至我院。

2.既往
2型糖尿病病史。

3.入院查体
体温39.3℃，脉搏108次/分，呼吸20次/分，血压80/60mmHg。神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀，胸廓无畸形。双肺呼吸音对称，未闻啰音。心律齐，P2>A2，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肾区无叩痛，肝、脾肋下未触及。

4.入院前检查
（1）实验室检查：
血常规：WBC（4.15～6.20）×10⁹/L，Hb（90～103）g/L，PLT（58～70）×10⁹/L；C反应蛋白95.3mg/L，降钙素原1.42ng/L；肝功能、心功能、肾功能大致正常。
凝血功能：凝血酶原时间16.1s，活化部分凝血酶原时间47.4s，纤维蛋白原1.32g/L，D-二聚体0.62mg/L。
病原检测：病毒抗体阴性；TORCH阴性；半乳甘露聚糖（GM试验）、真菌葡聚糖（G试验）均阴性；EB病毒DNA 1.74×10⁵/ml；巨细胞病毒DNA阴性；中段尿培养见大肠埃希菌>100000cfu/ml（药敏试验提示为敏感菌）；血培养见凝固酶阴性葡萄球菌；血涂片未找到疟原虫。自身抗体检查均为阴性。CEA、AFP、CA125、CA199未见异常。
（2）影像学检查：
胸部CT未见肺内活动性病变；腹部B超可见脾厚径48mm，提示脾大。全身PET-CT显示脾大伴代谢增高（SUVmax 7.7），全身骨髓代谢弥漫增高（SUVmax 8.8），考虑为淋巴瘤。
（3）骨髓穿刺检查：
吞噬细胞占1%，巨噬细胞及血小板减少。
（4）骨髓病理：
未见肿瘤细胞。
5.初步诊断
发热待查（疑似噬血细胞综合征），合并葡萄球菌血流感染、泌尿系感染、EB病毒感染。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为中年女性，亚急性病程，有2型糖尿病病史。
2.主要症状和体征
反复发热为主要症状，入院查体仅见血压偏低，未发现其他阳性体征。
3.实验室检查
血常规示轻度贫血及血小板减少，C反应蛋白、降钙素原水平升高，EB病毒DNA 1.74×105/ml；血培养见凝固酶阴性葡萄球菌；中段尿培养见大肠埃希菌>100000cfu/ml；全身PET-CT显示脾及全身骨髓代谢弥漫增高。
4.治疗反应
在外院先后经亚胺培南西司他丁、万古霉素、阿昔洛韦、美罗培南等抗感染治疗，患者仍反复发热，体温在39.5℃左右波动，并出现血压低（需多巴胺维持）。

【鉴别诊断思路】

本例患者为中年女性，急性起病，反复发热，并出现血压偏低、贫血及血小板减少，C反应蛋白、降钙素原增高，首先考虑可能为感染性疾病所致。可能的病因有：①严重细菌感染，尤其菌血症、脓毒血症等可引起发热、血压降低、血细胞减少等。本病例血培养及中段尿培养分别检出葡萄球菌及大肠埃希菌，支持细菌感染诊断。②病毒感染，如EB病毒、巨细胞病毒感染亦可出现高热、血细胞减少。本例患者EB病毒DNA升高，提示存在EB病毒感染。③结核一般起病较缓，临床表现以低热为主，发生血行播散性感染时可出现高热症状。④伤寒、恙虫病、布氏杆菌感染等也可以出现类似临床表现。

患者在外院根据血培养及尿培养药敏试验结果，采取广谱抗感染治疗，但效果不佳。实验室检查显示，疟原虫、肿瘤标记物、真菌、自身免疫抗体均阴性，结合EB病毒DNA升高及全身PET-CT结果，应考虑非感染性疾病，如血液系统疾病（如恶性淋巴瘤）所致发热。另外，患者脾大、血细胞减少，有低纤维蛋白原血症，骨髓穿刺检查可见吞噬细胞，应考虑噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）可能。HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），成年人发病。对于本病例，需筛除原发性HPS，检测先天性噬血细胞综合征相关基因。

【诊治措施】

1.入院后相关检查
（1）实验室检查
血常规：WBC 6.7×109/L，Hb 74g/L，PLT 10×109/L；血凝全套：凝血酶原时间16.6s，纤维蛋白原1.06g/L，纤维蛋白（原）降解产物9.7μg/ml，D-二聚体4.08mg/L；生化：直接胆红素8.3μmol/L，ALT 41U/L，乳酸脱氢酶147U/L；铁蛋白>1500.0μg/L；CD25>7500U/ml；EB病毒DNA3.52×104/ml。T细胞亚群：CD4/CD8 2.25，NK 3.0%，CD19 25.0%；C反应蛋白8.95mg/L，免疫球蛋白G 8.84g/L，补体C3 0.57g/L，自身免疫指标阴性，结核抗体阴性，T-SPOT阴性；恙虫病、流行性出血热、钩端螺旋体、布氏菌抗体检测阴性。
（2）骨髓涂片
红细胞系增生，巨核-血小板减少，组织细胞可见，偶见吞噬血小板（图1）。

图1 骨髓涂片见吞噬血小板或红细胞的组织细胞（箭头标记）（瑞氏染色，×400）

（3）基因检测
先天性噬血细胞综合征相关基因检测阴性。骨髓T细胞受体（T cell receptor，TCR）、免疫球蛋白重链（immunoglobulin heavy chain，IgH）基因重排阴性。
（4）骨髓活检病理
骨髓增生较活跃，红细胞系比例增高，未见白血病及淋巴瘤证据。

2.入院后相关治疗
入院后继续美罗培南联合万古霉素抗感染方案及去甲肾上腺素、补液等抗休克治疗、输血支持治疗，患者仍发热，加用甲泼尼龙治疗后体温下降，监测血常规显示相关指标进行性下降。

患者反复发热，并出现脾大、血细胞减少、低纤维蛋白原血症、铁蛋白升高，CD25升高，符合噬血细胞综合征表现。全身PET-CT检查见脾脏及骨髓高代谢，两次骨髓穿刺及活检均未见肿瘤依据，先天性噬血细胞综合征相关基因检测阴性，EB病毒DNA升高（因患者血小板低无法行脾组织活检），考虑为EB病毒感染相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。

采取HLH 2004方案［环孢素（150mg，每12小时1次）、依托泊苷（50mg，d1～d2；100mg，d3～d6、d9～d13）、地塞米松（15mg，d1～d14；10mg，d15～d21；7.5mg，d22起）］治疗后，患者体温恢复正常，无出血倾向。期间，患者出现粒细胞缺乏继发肛周感染，采取粒细胞集落刺激因子促粒细胞生长、抗感染并积极输血等治疗。治疗2周后，在地塞米松减量过程中，患者再次出现反复发热，体温最高达38.9℃，血象仍无改善。

复查骨髓象：
增生活跃，分类不明细胞占13.5%，疑似淋巴瘤细胞侵犯骨髓，伴组织细胞噬血（图2）。

图2 骨髓涂片见分类不明细胞（箭头标记）（瑞氏染色，×400）

流式细胞学：
可见异常NK细胞占7.46%，约占淋巴细胞38.4%，强表达CD45和CD56，表达CD94、GranzymeB、Perforin和CD2，弱表达CD7、CD8，不表达CD16、CD57、CD5、CD3、CD4（图3）。

图3 骨髓流式细胞学检查

异常NK细胞强表达CD45、CD56，表达CD94、GranzymeB、Perforin
骨髓活检病理（图4）：

骨髓组织细胞增多，免疫组化显示NK细胞增多，胞体偏大，胞质丰富，部分细胞核形态不规则，核仁明显。该类细胞抗原表达如下：PAX5（-）、CD20（-）、CD3ε（+）、CD5（-）、CD2（+）、CD7（-）、CD4（-）、CD8（-）、CD56（+）、CD30（-）。

图4 骨髓活检病理
A.组织细胞增多（HE染色，×400）；B.免疫组化CD56阳性（×200）

3.最后诊断
侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤。

【临床转归】

采取含培门冬酰胺酶的联合方案（吉西他滨1.4g、奥沙利泊1.4g、培门冬酰胺酶3750U）化疗后，患者出现血压下降，神志模糊、出血倾向，肝肾功能进行性恶化、血凝明显异常，自动出院。

【临床难点】

本例患者以反复发热起病，起病之初出现血压降低，血培养和尿培养阳性，支持细菌感染诊断，但经过广谱抗感染等处理后仍反复发热，并出现全血细胞减少，此后一系列检查结果支持噬血细胞综合征（HPS）诊断。HPS包括原发性和获得性两个类型。原发性HPS发病年龄多在2岁以下，大多伴有常染色体或性染色体隐性遗传。获得性HPS可出现于任何年龄阶段，以8岁以上者多见，常见病因有感染、恶性肿瘤、自身免疫病、药物等。感染相关性HPS多由病毒感染所致，其中以EB病毒感染最为常见。恶性肿瘤相关性HPS多数发生于成年人，以恶性淋巴瘤相关HPS居多。本病例在寻找HPS病因中，相关基因检测显示为阴性，排除原发性HPS，先后2次骨髓穿刺及骨髓活检均未找到肿瘤依据，自身免疫抗体检测阴性，真菌及其他特殊感染检查均阴性，仅EB病毒DNA升高，故考虑为EB病毒感染相关性HLH。采取HLH-2004方案治疗后，患者体温一度正常，但在治疗过程中再次出现高热。距起病50天，经第3次骨髓穿刺活检才明确诊断侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤（aggressive NK cell leukemia，ANKL）。

三、点睛析评

本病例以反复发热为主要症状，并出现全血细胞减少伴脾大，广谱抗感染治疗效果不佳，相关检查支持HLH诊断，按HLH治疗一度体温恢复正常，第3次骨髓穿刺活检明确诊断为侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤。

2005年，美国血液病协会推荐HLH的诊断标准为：分子生物学诊断符合HPS或符合以下8条指标中的5条即可诊断：①发热：持续>7天，体温>38.5℃；②脾大（肋缘下>3cm）；③血细胞减少（外周血三系中至少有两系减少）：血红蛋白<90g/L（<4周婴儿：血红蛋白<100g/L），血小板计数<100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性减低或缺失；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性IL-2受体（sCD25）水平明显升高。对于HPS的治疗主要依据HLH-2004治疗方案，基本方案为依托泊苷+地塞米松+环孢素，同时针对原发病治疗。

ANKL是2008年WHO淋巴组织肿瘤分类中的一个独立类型，发病率低，主要见于青少年和壮年，病死率高，中位生存期仅2个月，目前尚无有效治疗方法，普通化疗完全缓解率在20%以下。目前ANKL在国内外均为散发报道，目前国外文献资料中普遍使用的诊断标准：①发热、消瘦、盗汗等症状明显，多伴有肝、脾大，淋巴结及胃肠道受累；②可伴有全血细胞减少；③外周血、骨髓或病理活检组织中见克隆性增殖的NK细胞型大颗粒淋巴细胞，细胞免疫表型为：CD2阳性、sCD3阴性、胞质CD3阳性、CD56阳性、CD57阴性，CD1lb和CD16可以阳性，无TCR、IgH基因重排；④有EB病毒感染的实验室证据；⑤无特异性染色体异常，核型异常多为del（6）（q21q25）；⑥排除引起大颗粒淋巴细胞增多的其他疾病。NK细胞具有对多种化疗药物耐药的p糖蛋白，故淋巴瘤常规CHOP治疗方案对本病无效。近年的研究证实，甲氨蝶呤及左旋门冬酰胺酶、培门冬酰胺酶有抗NK细胞肿瘤活性，病情一旦缓解，应尽快行异基因骨髓移植。

知识来源
人卫知识数字服务体系