49岁男性，受凉后出现阵发性咳嗽，咳少许白色黏液痰，按“上呼吸道感染”对症治疗后症状部分缓解，治疗后发热1个月，如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况
男性患者，49岁，因“咳嗽半年，发热1个月”，于2005年9月入院。患者于半年前，受凉后出现阵发性咳嗽，咳少许白色黏液痰，按“上呼吸道感染”对症治疗后症状部分缓解；1个月前出现发热（体温37.5～38.5℃，偶达39.0℃，多在午后及夜间），伴干咳、盗汗、食欲不振、乏力，服退热药体温可降至正常；2个月体重减轻10kg。发病以来，患者无寒战、胸痛、咯血、肌肉疼痛、皮疹、皮下出血点、关节肿痛表现。
2.既往
无特殊病史。
3.入院查体
体温37.7℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压90/60mmHg。
神志清楚，消瘦，轻度贫血貌。皮肤、黏膜无黄染、皮疹及出血点。浅表淋巴结无肿大。左下肺闻少许细湿啰音；心界不大，心率100次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻杂音。腹软，肝、脾肋下未触及。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，生理反射存在，脑膜刺激征阴性，布鲁津斯基征等病理征阴性。
4.辅助检查
外周血常规：WBC 6.8×10⁹/L，PLT 176×10⁹/L，Hb 97～85g/L，白细胞分类正常。HIV抗体未见异常，EB病毒IgM阳性。血沉110mm/h。天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）正常，γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）水平轻度升高，乳酸脱氢酶（LDH）772～1553IU/L（正常参考值：109～245IU/L），肌酸肌酶（CK）正常。凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）正常。
5.初步诊断
发热待查。

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为中年男性，病程半年。
2.主要症状和体征
患者病初主要表现为上呼吸道感染症状及食欲不振、消瘦，入院前1个月出现发热，伴多汗、干咳。查体见贫血貌，左下肺可闻及少许湿啰音，双下肢肌力下降。
3.实验室检查
①仅见轻度贫血，白细胞总数与分类均正常；②LDH水平异常升高，但AST、CK水平不高。

【鉴别诊断思路】

患者为中年男性，病程半年，病初主要表现为上呼吸道感染症状及食欲不振、消瘦，入院前1个月出现午后低热、盗汗伴干咳，查体见贫血外观，实验室检查显示血沉升高，首先需考虑感染性疾病。患者还出现双下肢肌力下降、血LDH水平明显升高等表现，故尚需警惕非感染性疾病，尤其是肿瘤及结缔组织病。

1.感染性疾病
（1）细菌感染
本例患者以咳嗽为主要表现，左下肺可闻及少许湿啰音，无消化、泌尿及神经系统感染相关症状，无皮肤、黏膜感染依据，需排查呼吸系统感染及细菌入血引起血流感染的可能性，除常规胸部CT外，可多次送检血培养，查心脏彩超、腹部+颅脑CT。此外，患者有午后低热、盗汗表现，还需警惕结核分枝杆菌感染可能，可行PPD及TB抗体检测等排除。
（2）病毒感染
患者有发热、咳嗽表现，EB病毒IgM阳性，为EB病毒感染可能性大。通常，病毒感染患者可在2周内恢复，但也有小部分患者长期持续发热。部分EB病毒感染患者易继发噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HS）。典型HS常表现为发热、脾大、血细胞减低，低纤维蛋白原血症和（或）高甘油三酯血症，血清铁蛋白升高，骨髓见噬血组织细胞。
（3）特殊病原体感染
如恙虫病、钩体病及疟疾等。本例患者无明确病原接触史及流行病学史，无特征性皮肤改变及脏器功能损伤，故考虑此类感染可能性小。
2.非感染性疾病
（1）多发性肌炎
本例患者反复发热，LDH高，下肢肌力稍差，似多发性肌炎表现，但肌炎患者较少单纯LDH升高，常同时有AST、CK升高，可行肌电图检查，必要时行肌肉活检辅助诊断。
（2）血液系统恶性肿瘤
尤其是淋巴瘤，多表现为无痛性淋巴结肿大，可伴随发热、消瘦、盗汗等全身症状，LDH常伴随病情进展而升高。累及深部组织的淋巴瘤发现难度大，需在多部位骨髓穿刺的同时行骨髓活检及胃肠镜检查等。

【诊治措施】

1.入院后进一步检查
（1）实验室检查
血培养及结核相关检查均阴性。自身免疫全套指标均正常。
（2）影像学检查
胸部CT未见异常。腹部B超见肝多发囊肿，右肝内胆管结石，胆囊内细点状强回声，胆囊壁毛糙，脾稍增厚。心脏彩超未见异常。颅脑、腹部CT、胃镜、肠镜、全消化道钡餐检查未见占位病变。
（3）支气管镜检查
未见异常。
（4）骨髓穿刺
第一次（2005年9月15日）：有核细胞增生明显活跃，未见肿瘤细胞。第二次（2005年9月29日）：粒细胞系增生，以中性杆状核细胞为主，组织细胞增多，吞噬性组织细胞（吞噬红细胞、血小板及白细胞）占2.5%，未见明显异常组织细胞。
2.入院后相关治疗
本例患者为中年男性，病程半年，病初主要表现为上呼吸道感染症状及食欲不振、消瘦，辅助检查显示血沉增快、LDH水平升高，Hb下降。阿糖腺苷（300mg，每天1次×8天）抗感染并先后联合头孢哌酮舒巴坦钠（2g，每12小时1次×5天）、亚胺培南西司他丁（0.5g，每6小时1次×5天）治疗无效，患者体温高峰呈上升趋势，最高达40℃以上。根据上述临床表现及治疗反应，考虑可能为EB病毒感染继发噬血细胞综合征，遂予甲泼尼龙80mg/d静脉滴注，患者体温下降。用药6天后，甲泼尼龙减量至60mg/d，患者病情好转，体温逐渐恢复正常，精神好转。
进一步完善如下检查：
（1）骨髓活检
①骨髓增生减低；②红细胞系增生减低，分布正常，各期细胞均有分化；③粒细胞系增生减低，细胞分布及形态无明显异常；④巨核细胞系中以中等大巨核细胞为主，可见个别小巨核细胞；⑤淋巴细胞、浆细胞轻度增生；⑥间质广泛出血，小灶区纤维化；⑦未见转移瘤细胞。
（2）肌电图
右上肢神经运动和感觉传导速度正常，F反射正常。肌肉针刺激静息可见自发电位，轻收缩左右股四头肌可见时限明显降低，提示肌源性损害（活动期）。
（3）左侧股四头肌肌肉活检病理（图1）

图1 左侧股四头肌肌肉活检病理

A.肿瘤细胞充塞于横纹肌组织间的小血管腔内（HE染色，×400）；B.瘤细胞CD20强阳性（×200）
横纹肌组织中的小血管腔被散在、不黏附的大淋巴细胞所填充。瘤细胞体积比正常小淋巴细胞大2倍，核空泡状，部分核仁明显。血管外未见瘤细胞浸润。免疫组化：血管内淋巴瘤细胞CD20强阳性，CD79a个别弱阳性，CD3、CD5阴性。血管内皮细胞CD34阳性，组织细胞CD68和Lysozyme阳性。
3.最后诊断
血管内大B细胞淋巴瘤。

【临床转归】

诊断明确后，患者于外院接受利妥西单抗联合CHOP［环磷酰胺（cyclophosphamide）、多柔比星（doxorubicin）、长春新碱（vincristine）、强的松（prednisone）］化疗6疗程，症状缓解。2007年8月，患者疾病复发，表现为继发性中枢神经系统淋巴瘤，于我院血液科就诊，接受大剂量甲氨蝶呤联合替莫唑胺化疗6疗程，症状完全缓解。

【临床难点】

本例患者临床表现没有特异性，故诊断比较困难，但实验室检查显示LDH水平异常增高、贫血符合大B细胞淋巴瘤的特点。患者反复干咳，需考虑淋巴瘤肺部浸润可能，但影像学检查未见特异性表现，是否存在肺间质病变值得进一步探讨。

本病例诊治过程中存在以下不足：对发热时下肢乏力缺乏足够重视，患者入院时肌力减退不明显，故认为可能是长期发热、消瘦、肌肉萎缩所致，未及时进行肌电图检查。

临床上，许多发热待查的患者缺乏典型特点，给病因诊断带来许多困难。对发热合并贫血的患者，如果高度怀疑血液系统疾病，尤其是淋巴瘤，应尽早行骨髓穿刺及骨髓活检，对于深部组织淋巴瘤，常需在不同部位多次行骨髓穿活检或同时进行其他部位活检以明确诊断。

三、点睛析评

血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B cell lymphoma，IVLBCL）比较罕见，发病年龄在40～80岁，其中60岁以上者占80%，男性稍多见。病变最常见于中枢神经系统及皮肤，也可累及其他任何器官，如肾、心、肝、胃肠道、肺、泌尿生殖系等。因增殖的肿瘤细胞侵犯不同器官的小血管及毛细血管，故临床症状多样，缺乏非特异性。患者可以有发热、肝脾大、血细胞减少、间质性肺炎、意识障碍、痴呆、肢体瘫痪、皮肤结节、骨骼肌浸润、肾衰竭等表现。但很多病例没有典型临床表现，在早期多为不明原因的发热、乏力、体重减轻和贫血，尤其是噬血细胞相关亚型，极易被误诊为结缔组织病、血管炎。

IVLBCL的诊断主要依靠病理组织学检查。本例患者以发热为主要临床症状，临床医师捕捉到肌力下降这个异常信号，最后通过肌肉活检明确诊断，值得借鉴。对于未累及肝、脾、淋巴结及骨髓的患者，即使PET-CT未见明显异常，也需要警惕存在隐匿于小血管的病灶。IVLBCL由于疾病侵袭性强，诊断困难，明确诊断时可能已经侵犯全身多器官，预后差。但近些年，随着利妥昔单抗应用于临床，免疫靶向联合CHOP方案明显改善了患者预后，外周血造血干细胞移植更有助于进一步延长年轻患者的无病生存期，降低远期复发率。

知识来源
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