原发性肝癌（以下简称肝癌，其中90%是肝细胞癌，hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率［1,2］居第六位，死亡率居第四位。中国为肝癌的高发区，全球每年肝癌发病人数超过80万人，中国占一半以上。近年来，由于对高危人群（如病毒性肝炎）的早期筛查和管理以及治疗模式的改进，HCC的治愈率有所提高。但HCC患者接受根治性治疗后仍有相当一部分出现复发转移，3年和5年复发率分别高达50%和70%，肝切除术和射频消融治疗后的5年生存率仅40%～70%［3］。因此，如何在HCC根治性治疗后给予适当的辅助治疗，来阻止或延缓肿瘤的复发转移、改善生存，是HCC治疗中仍未解决的挑战。

本文就近年来有关HCC的辅助治疗作一综述，以期发现合适的治疗手段指导临床实践、启发并开展相关临床研究。

一、哪些人群需要进行HCC辅助治疗？

已明确辅助治疗作用的实体瘤，均对接受治疗的人群进行了限定。HCC辅助治疗亦应只在治愈性治疗后的部分患者中有效，因此，如何选择合适的患者对辅助治疗的临床研究取得阳性结果十分重要。孙惠川团队［4］通过回顾性分析4166例HCC术后患者的特征建立了上海评分系统，用于筛选术后中、高危复发风险的人群。选定年龄、HBsAg、HBeAg、部分凝血酶原时间、总胆红素、AKP、GGT、AFP、肿瘤大小、肝硬化、血管浸润、分化程度、包膜完整性和肿瘤大小，共14个变量值。通过14个变量值乘以对应的变量回归系数进行累计，构建多变量Cox比例危险模型。该团队使用这一评分系统建立了个体化辅助治疗和预测预后的在线服务器，用于预测中国HCC术后患者的预后。这个基于迄今为止最大样本量患者而建立的评分系统，或许能成为筛选HCC术后辅助治疗人群的有效工具。

徐瑞华等［5］报道了一项循环肿瘤DNA甲基化标志物用于HCC的诊断和预后评估的研究。通过680例训练队列和369例验证队列患者，分析出外周血循环肿瘤细胞DNA甲基化的8个标记，这些标记对生存预后有高度的特异性（P=0.0014）。上海东方肝胆外科医院［6］亦筛选出由5个mRNA和1个lncRNA组成的转移标志用于HCC切除术后患者的预后预测，在多中心的队列研究中表现稳定性和可重复性（P＜0.05）。这些发现或将HCC辅助治疗的筛选带入分子生物学时代。

另外，下文中将提到具有一些临床特征的患者（肿瘤大小、微血管浸润、术前AFP水平等）可能是治愈性治疗后复发的高危人群；肿瘤组织miR-26表达水平可能预示着干扰素辅助治疗的敏感性。

通过以上或其他更灵敏、简便的评分系统（标记物）筛选出真正需要进行辅助治疗的人群，将有利于临床研究取得阳性结果。

二、索拉非尼应用于HCC辅助治疗能否获益？

索拉非尼是晚期HCC的标准一线治疗。上市以来，学者们也尝试将它应用于HCC的辅助治疗中。2015年发表了一项HCC切除术后或局部消融（RFA）后给予索拉非尼辅助治疗的前瞻性、随机双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究，即STORM研究［7］。1114例4个月内接受肝脏切除（n=900）或RFA（n=214）后的HCC患者，按1∶1随机给予索拉非尼或安慰剂治疗。结果显示，两组的无复发生存（RFS）无统计学差异（33.3个月 vs. 33.7个月，P=0.26）。究其原因，有学者认为与没有重视对基础肝病（肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的防治、未能有效选择复发高危人群、患者依从性较差、索拉非尼降量率超高等原因有关。小样本的回顾性研究［8］发现，ECOG评分较低、临床分期较早、病理分级较好以及AFP水平较低者，索拉非尼的疗效较好，平均生存时间较长。其中，ECOG评分是生存的独立预后因素。

肝移植为HCC的有效治愈性手段之一，对于超米兰标准的患者，移植后复发风险显著增加是不争的事实，对这部分患者是否需要接受索拉非尼辅助治疗一直没有高级别循证医学证据支持。Teng等［9］发表了一项病例报道，将17例超米兰标准肝移植术后的患者分为3组：辅助治疗组（n=5）在术后6周内开始给予索拉非尼辅助治疗，姑息治疗组（n=6）在术后出现复发转移后给予索拉非尼治疗，对照组（n=6）始终不给予索拉非尼治疗。结果显示，6、12和18个月的RFS在辅助治疗组均有显著获益（P分别为0.034、0.026、0.011）。随访24个月的OS亦显著获益（P=0.031）。黄磊等［10］对30例超米兰标准肝移植术后的HCC患者随机分为两组，试验组给予索拉非尼口服，对照组给予卡培他滨口服，两组术后18个月未见复发者均停止用药。结果显示，试验组相对对照组的1年复发率显著降低（53.3% vs. 86.6%，P＜0.05），OS显著延长[（28.3±2.5）个月vs.（17.9±3.5）个月，P＜0.05]。谢占涛等［11］报道的另一项研究亦发现，对于超出加州大学旧金山分校（USCF）标准进行肝移植的患者，在术后应用索拉非尼可以提高2年累积生存率（100% vs. 63%，P＜0.05）。

以上研究均为单中心、小样本的临床探索，虽然结果可信度有限，但无论是根治性手术、RFA或超米兰标准接受肝移植的患者，都观察到了索拉非尼辅助治疗的生存获益，亟待前瞻性、大规模的随机对照Ⅲ期研究进一步确认。

三、肝动脉栓塞化疗辅助治疗具一定获益 优势人群为…

肝动脉栓塞化疗（TACE）是Ⅰb～Ⅲb期肝癌患者局部治疗的重要手段。对于已行肝癌切除术的患者，术后DSA检查可以早期发现残余癌灶，并给予介入治疗。

李川等［12］在754例超过米兰标准的HCC患者中，给予单纯肝切除（n=459）和肝切除+TACE治疗（n=295）。结果显示，手术+TACE组的RFS和OS均较单纯手术组显著改善（P=0.004，P＜0.001）。多变量Cox比例风险回归分析显示，单纯手术切除是术后复发和较短生存的独立风险因素。

Ye等［13］回顾性分析了519例巴塞罗那分期（BCLC）A期或B期接受单纯手术切除或术后辅助TACE的患者。分析显示，TACE辅助治疗能改善有微血管浸润患者的DFS和OS。同时多元回归分析显示，AFP＞400μg/L、肿瘤直径＞5cm和肿瘤包膜浸润是微血管浸润的独立预测因子。

Wang等［14］开展了一项对照研究，在治愈性手术切除后，具有中危或高危风险的280例HBV相关性HCC患者，随机进入术后TACE组（n=140）和对照组（n=140）。该研究中对中危风险的定义为“单个肿瘤＞5cm不伴微血管浸润”，高危风险则定义为“单个肿瘤有微血管浸润，或2～3个肿瘤”。TACE组的RFS率较对照组获得显著改善（56.0% vs. 42.1%，P=0.01），3年OS率显著提高（85.2% vs. 77.4%，P=0.04）。TACE治疗组耐受性良好。

对于分期较早的HCC术后患者，TACE辅助治疗是否获益，Tong等［15］进行了一项对照研究。在206例AJCC分期Ⅰ期的HCC患者中，115例在肝切除术后给予TACE治疗，91例仅进行手术切除。结果显示，总体的OS和DFS在两组间无显著差别。亚组分析提示，肿瘤直径≥5cm是DFS差的独立预后因素（P=0.013），术后TACE治疗能在这部分患者中得到DFS的获益（P=0.028），OS亦有延长的趋势（P=0.138）。术前血清AFP升高者（≥200ng/ml）和手术标本免疫组化AFP阳性者能从术后TACE治疗中获得OS的获益（P=0.039，P=0.045），而DFS无显著差异。

综上所述，TACE在接受手术切除的HCC患者中如何发挥辅助或巩固作用，进一步降低复发风险、延长生存是临床上亟待解决的问题。超米兰标准切除术后、肿瘤直径＞5cm、初诊时AFP水平明显升高以及术后病理存在微血管浸润的患者可能是TACE辅助治疗的优势人群；上海东方肝胆医院［16］基于1150例调试患者和379例验证患者建立了一个评分系统，用于筛选TACE辅助治疗的获益人群，有良好的辨识效力（P=0.001）。这些均值得临床深入探索。

四、HCC辅助治疗：多种免疫治疗的尝试

免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤或抑制肿瘤生长。在HCC辅助治疗上，进行过多种免疫治疗的尝试。

1.干扰素（IFN）：干扰素是一类糖蛋白，它具有高度的种属特异性，具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫及抗肿瘤作用。

2014年的一项荟萃分析［17］纳入了14项研究（9项随机对照、5项队列研究）共1385例患者，旨在了解IFN辅助治疗在HCC根治性手术或RFA后的作用。分析显示，在总体人群中，IFN辅助治疗可降低死亡率和早期复发率。2016年另一项系统回顾［18］囊括了6项临床试验总共1054例受试者，其中576例接受IFN辅助治疗。结果显示，IFN组的复发率（RR）显著降低（RR=0.90，P=0.02），特别是TACE术后（RR=0.80，P=0.04）以及肝切除术+TACE治疗亚组中（RR=0.87，P=0.02）。

IFN辅助治疗可能存在预测因素。早在2009年，Ji等的研究就发现［19］，miR-26在HCC肿瘤组织中相比正常组织为低表达，相应的OS较短。而这部分miR-26低表达患者接受IFN-α辅助治疗明显获益。作者进一步开发了一个评分系统［20］。目前一项开放的、在miR-26低表达的HCC术后患者中给予IFN-α辅助治疗的临床研究正在进行（NCT01681446），入组的患者在HCC术后给予IFN-α 300万～500万IU，每周3次，持续18个月。主要观察终点为DFS，次要终点包括OS、TTR和不良反应。506例患者已于2016年10月入组完毕，目前在数据收集和整理阶段，结果值得期待。

2.CIK治疗：CIK是多种细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer），通过直接杀伤肿瘤细胞、释放多种细胞因子和诱导肿瘤细胞凋亡来达到抗肿瘤作用。代表性的研究来自韩国Lee［21］开展的一项Ⅲ期研究。230例经根治性治疗后的HCC患者随机给予CIK治疗或空白对照。结果显示，CIK治疗组的RFS显著延长（44.0个月 vs. 30.3个月，P=0.01），治疗组的全因死亡和肿瘤相关死亡HR均低于对照组（P=0.008，P=0.02）。同年中国的单中心随机对照研究［22］发表，结果与上述研究基本一致，但遗憾的是两项研究都未能显示OS的优势，值得关注。

2017年，Yu等［23］对CIK辅助治疗在HCC中的应用进行了荟萃分析，总共纳入了8项随机对照研究、6项前瞻性研究和3项回顾性研究的1979例患者，其中1029例患者接受了CIK辅助治疗。结果显示，CIK治疗组较对照组有更高的生存率（HR=0.594，P＜0.001）和更低的复发率（HR=0.635，P＜0.001）。

总体上，CIK治疗在HCC根治性治疗术后的辅助治疗价值和前景尚有待考证。

3.胸腺肽α1：胸腺肽α1是一种免疫增强剂，被认为通过增强T细胞、树突状细胞和抗体的应答，促进肿瘤细胞凋亡来达到抗肿瘤的作用。四川大学华西医院的经验［24］认为，胸腺肽α1辅助治疗相比单纯手术，1、3、5年OS率和RFS率显著提高，是OS的独立预后因素。但此项回顾性分析纳入样本量小，两组存在明显偏倚（治疗组44例 vs. 观察组206例），无法进行分层分析，据此得出OS获益的结论证据级别不高。目前复旦大学附属中山医院正在进行一项胸腺肽α1辅助治疗的临床研究（NCT02281266），拟入组360例HCC患者，术后随机给予胸腺法新治疗（注射用胸腺法新1.6mg，每周2次，持续12个月）或观察，结果值得期待。

五、奥沙利铂用于HCC辅助治疗 可能会成为潜力股

EACH研究［25］及其亚组分析［26］业已充分证明，以奥沙利铂（OXA）为主的新型化疗方案能够为中国晚期HCC患者带来客观疗效和生存获益。近年来新发现，OXA还有抗肿瘤免疫学机制［27］。这些发现提示，OXA用于HCC辅助治疗可能会成为一个有潜力的选择之一，中国学者在此领域进行了一系列大胆的尝试。

超米兰标准HCC肝移植术后的辅助治疗一直是业界关注的焦点，如上所述，分子靶向药物索拉非尼在选择性人群中可能有一定的获益，而具有“中国特色”的系统化疗在移植后患者中的作用目前尚无定论。早在2011年，Zhang［28］等尝试将58例超米兰标准进行肝移植手术后的HCC患者，分成辅助化疗组和观察组（每组各29例），化疗组在移植术后1年内给予FOLFOX方案化疗6个周期。结果显示，治疗组较观察组累积的1年生存显著增加（P=0.043）。6个月的无瘤生存率在治疗组提高了24.1%。6个月的复发率显著降低（P=0.036），但3年无差异（P=0.102）。随后，王乐天等［29］将58例超米兰标准的肝移植术后的HCC患者随机分成两组，治疗组26例，术后给予OXA+5-Fu+CF进行6周期的辅助化疗；观察组32例，仅给予单纯移植手术治疗。结果显示，治疗组的1、2、3年生存率显著高于观察组（治疗组：89.7%、86.2%和78.8%；观察组：64.5%、61.1%和53.6%；P=0.011）；术后1年无瘤生存率亦显著提高（58.1% vs. 73.9%，P=0.001），而术后3年无瘤生存率无明显差异（44.2% vs. 38.6%，P＞0.05）。化疗不良反应可。

根治性切除术后的辅助化疗国内亦有涉及。李科等［30］将89例HCC根治术后患者随机分为辅助化疗组和对照组。治疗组45例，给予FOLFOX4方案辅助化疗。对照组44例，给予对症支持治疗。结果显示，治疗组1、2和3年生存率分别为77.8%、64.4%和33.3%，明显高于对照组的54.5%、40.9%和17.5%（P=0.02）。治疗组的1、2和3年复发率有降低的趋势，但两组差异无统计学意义。

总体上，无论是肝移植抑或根治性切除术后的HCC患者，以OXA为主的辅助化疗都得到了可以延长1、2、3年生存率的结果，但在无瘤生存方面尚需谨慎结论，且以上均为小样本单中心研究，其有效性尚待大规模、随机对照临床研究证实。

六、HBV相关HCC术后应抗病毒治疗 HCV相关HCC有待明确

乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在HCC的发生、发展中起重要作用。因此，HCC根治性治疗后的抗病毒治疗是辅助治疗的重要组成部分。

上海东方肝胆外科医院针对抗病毒治疗在HBV相关HCC术后的作用开展了一系列的临床研究。Yin等［31］在780例HBV-HCC切除术患者中（非RCT队列617例，RCT队列163例），观察核苷酸类或核苷类似物（NA）抗病毒药对其预后的影响。结果显示，在非RCT队列，高病毒载量（≥104拷贝数/ml）患者的OS和RFS明显较差，而抗病毒治疗显著改善两种类型的生存。在RCT队列，抗病毒治疗显著减少HCC复发和HCC相关死亡。随后Huang等［32］针对200例接受R0切除的HBV-HCC患者随机给予抗病毒治疗和对照观察，每组各100例。结果显示，治疗组的RFS和OS显著改善（P=0.026，P=0.001）。以上两项研究的入组条件均为HBV-DNA＞500拷贝数/ml，2018年该作者［33］针对低病毒载量的HCC患者进行了一项单中心随机对照研究，200例HBV-HCC根治术后低病毒载量患者（HBV-DNA＜2000IU/ml），随机给予抗病毒治疗或观察（每组各100例）。结果显示，抗病毒治疗组的1、3、5年复发率明显降低（P=0.016），OS率明显高于对照组（P=0.004）。

Chen［34］报道了一项荟萃分析，共纳入了26项研究（2项RCT和24项非RCT）共9009例接受治愈性切除的HBV-HCC患者，其中2546例接受抗HBV治疗，6463例未接受。结果显示，接受抗病毒治疗患者的RFS和OS均显著改善（P均＜0.00001）；亚组分析显示，高HBV-DNA载量（≥20000IU/ml）的患者相对于低病毒载量（＜20000IU/ml）者，RFS和OS的获益更显著（P=0.01，P＜0.00001）。

直接抗病毒药物（DAAs）可谓HCV治疗革命性的进步，但其对HCC的发生和复发的影响仍有争议。法国ANR机构关于HCC的研究小组发布［35］了一个涵盖3个前瞻性多中心队列的针对HCV-HCC的观察研究。观察在HCV-HCC治愈性治疗（包括肝切除和肝移植术）后，使用或不使用DAAs的差别。结果显示，3个独立前瞻性队列均没有观察到DAAs治疗对HCC复发风险的影响。Konjeti等［36］通过文献复习，认为尽管小样本的单中心研究显示DAAs治疗后HCC复发率增加，但更大样本量且设有对照组的研究没有重复这些发现。在已发表的研究中，由于方法学的局限性，DAAs治疗对HCC发生率和复发率影响的确切结论仍难以明确。因此，作者建议HCV-HCC患者的DAAs治疗应在出现影像学完全缓解后再进行。

目前，对于HBV相关的HCC，术后抗病毒治疗已成为共识。而对于HCV相关的HCC，术后抗病毒治疗对复发和生存的影响仍需进一步明确。

七、未来有待更新的治疗和手段用于辅助治疗

HCC辅助治疗长久以来未能突破的原因可能与晚期HCC治疗困难、方案选择较少有关。最近5年（特别是近2年），晚期HCC的治疗得到突破性进展，这也必将推动辅助治疗的进步和发展。如OXA为主的方案系统化疗，靶向药物瑞戈非尼、仑伐替尼，以及新型的免疫治疗（PD-1单抗、CTLA-4单抗）等。特别是免疫治疗，在ClinicalTrials.gov网站已注册了30余个涵盖头颈部肿瘤、乳腺癌、NSCLC等多瘤种的免疫辅助治疗，相信在不久的将来，HCC的新型免疫辅助治疗即将开展。

同时，HCC复发转移的信号通路机制可能与原发肿瘤有所不同。需要更深入的基础研究，阐明肝细胞癌在信号通路或驱动基因层面的机制，从而找到遏制肿瘤复发转移的方法。

另外，肝癌患者本身合并基础肝病，尤其实施叶、段或者半肝切除后，在此基础上实施辅助治疗，药物代谢和毒理方面的问题是其他实体瘤术后辅助治疗未曾面临的临床实际困难，可能也是HCC术后辅助治疗举步维艰的重要原因。

总之，HCC的辅助治疗仍然缺乏前瞻性、Ⅲ期、多中心、随机对照的大样本临床研究，证实某一种辅助手段的有效性，从而形成共识或指南并推广到临床。从目前报道的一些文献来看，对于有微血管浸润或大肿瘤、无包膜的HCC，超出米兰标准进行肝移植或切除术后的患者，术后给予索拉非尼、TACE和免疫治疗（IFN、CIK等）有延长DFS以及OS的较低级别的证据；对于HBV相关性HCC，根治性治疗后对乙肝病毒的长程管理十分重要。未来等待更新的治疗和手段（奥沙利铂为主化疗、靶向治疗、新型免疫治疗等）在辅助治疗中的应用。另外，如何采用更灵敏的评分系统或分子标记物帮助筛选高危复发风险或治疗敏感的患者，也是当前关注的重点。可以预见，随着相关研究的深入开展，HCC辅助治疗的困境终将突破。

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刘秀峰教授
刘秀峰，中国人民解放军第八一医院肿瘤内科副主任，现任《临床肿瘤学杂志》审稿专家，CSCO肝癌专家委员会委员，CSCO骨肉瘤专家委员会委员，CSCO青年专家委员会副主任委员及胃肠间质瘤委员会委员。擅长原发性肝癌、胆系肿瘤和胰腺癌的系统性治疗；胃肠间质瘤及软组织肉瘤的综合治疗；分子靶向药物的临床应用。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：刘秀峰教授，中国人民解放军第八一医院肿瘤内科副主任；寻琛，龚新雷，秦叔逵
编辑：环球医学资讯常路