吉林大学第一医院肿瘤中心 崔久嵬

［摘 要］ 生物标志物和靶向治疗的进展，已经改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的诊疗模式，并明显提升了肺癌患者的生存期和生活质量。近年来,靶向治疗研究进展迅猛，指导临床实践的指南不断更新。2022年针对新靶点、新型药物、新治疗模式探索的临床研究数据公布，进一步丰富了NSCLC靶向治疗内容。本文主要针对驱动基因阳性肺癌靶向治疗2022年的最新进展进行综述。
［关键词］非小细胞肺癌；驱动基因；靶向治疗；耐药

在恶性肿瘤中，肺癌的死亡率在全世界和中国均位居首位，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的85%。驱动基因突变是NSCLC发生发展的主要原因之一。在NSCLC肺腺癌中，50%以上患者可检测到驱动基因改变。针对驱动基因的靶向治疗已经全面改变了肺癌的治疗格局。2022年NSCLC靶向治疗临床进展，主要针对EGFR、ALK、KRAS、HER2、MET、ROS1、BRAF、RET、NRG1和NTRK突变基因治疗的长期随访数据更新、新药和新治疗模式探索。本文对其进展进行总结与梳理。

一、针对EGFR突变新治疗模式、新型药物的探索
在NSCLC中,EGFR突变主要集中在18-21外显子，目前主要针对经典敏感突变（19号外显子或缺失L858R）、少见突变（S768I、L861Q、G719X）以及20号外显子插入三大类突变进行探索。
（一）EGFR经典敏感突变靶向治疗新模式、耐药新途径的探索
1. EGFR经典突变NSCLC患者围手术期靶向治疗的探索
II期NEOS研究表明，在可切除EGFR突变的NSCLC患者中，奥希替尼新辅助治疗的ORR为71.1%（27/38），10.7%达到主要病理缓解1。另外，埃克替尼联合化疗作为早期EFGR敏感突变NSCLC新辅助治疗的NEOIPOWER研究，正在进行中（NCT05104788）。ADAURA在全球范围内，IB-IIIA期患者中，DFS分别为65.8m和28.1m（HR=0.27），奥希替尼延缓了疾病复发（27% vs 60%）。中国亚组（159例患者）分析显示，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼的DFS获益同样显著（中位DFS未达到 vs 24.9m,HR=0.18）；安全性结果与全球队列结果一致2。回顾性分析表明，接受根治手术的EGFR敏感突变肺腺癌患者，接受阿美替尼辅助治疗在12m时无病生存率为100%，未发生≥3级AE3。靶向治疗已成为NSCLC辅助治疗的标准选择，更新数据进一步确定其延缓疾病复发中重要作用，目前多项新辅助治疗模式的探索，也将提出优化的治疗模式。
2.晚期EGFR敏感突变患者一线治疗和耐药后治疗
AENEAS 4和FURLONG 5两项中国III期临床研究显示，阿美替尼与伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC的中位PFS获益优于吉非替尼，分别为（19.3m vs 9.9m）和（20.8m vs 11.1m）,两项研究OS尚未达到。II期WJOG10818L研究6，评估了奥希替尼和阿法替尼交替治疗对未经治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，中位PFS为21.3m，ORR为69.6%。虽然没有达到预定目标，但该交替方案接近奥希替尼单药一线治疗的疗效，交替用药的安全性也在可控范围内。在目前三代EGFR TKI同堂作为一线治疗选择的局面下，如何进一步优化一线治疗方案，仍是目前努力方向。

如何克服TKI耐药是一直以来都面临的挑战，今年主要公布了以下研究数据，为耐药后治疗带来新的方向。
（1） 新型EGFR-TKI单靶治疗
针对T790M突变的第三代EGFR-TKI，如贝福替尼（D-0316）、Oritinib（SH-1028），II期研究显示ORR为54.0%～65.9%，中位PFS 11.0～16.6m。SYMPHONY研究显示，四代EGFR TKI药物BLU-945治疗EGFR TKI耐药NSCLC患者，≥200 mg QD剂量下观察到肿瘤缩小。接受400mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降。另外，一项应用Guardant INFORM临床基因数据库的分析发现，接受奥希替尼一线和二线治疗患者，发生EGFR C797X耐药突变的频率分别为8%和17.5%，与C797S突变发生率（分别为7%和10%～26%）相似7。靶向EGFR C797X突变，可能是下一代EGFR-TKI的研发方向。
（2）EGFR TKI联合MET抑制剂治疗
MET扩增是EGFR TKI耐药的重要机制。针对MET的抑制剂包括双特异单抗(靶向EGFR和MET)埃万妥单抗（Amivantamab）和小分子MET特异性抑制剂。CHRYSALIS-2研究更新数据显示，既往接受过奥希替尼和含铂化疗后的EGFR敏感突变患者，接受Lazertinib联合埃万妥单抗治疗的ORR为33%，中位DOR为9.6m，中位PFS为5.1m，中位OS为14.8m，基线合并脑转移的患者也可获益，联合方案未观察到新的安全性事件。
2022年AACR会议公布，伴有MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者，与化疗相比，MET抑制剂Tepotinib（替泊替尼）联合吉非替尼显著改善PFS（16.6 vs 4.2m,HR=0.13）和OS（21.1 vs 13.1m,HR=0.10）。2022年ESMO会议报道了II期INSIGHT2研究，其旨在MET扩增导致的一线奥希替尼治疗耐药NSCLC中，评估Tepotinib单药或联合奥希替尼的有效性和安全性，Tepotinib+奥希替尼组ORR为45.8%～56.5%；Tepotinib单药组ORR为8.3%。联合治疗组≥3级TRAE为23.9%。
（3）奥希替尼联合抗EGFR单抗、抗HER2单抗三联法治疗
一项Ib/II期研究8采用奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（necitumumab）、曲妥珠单抗联合方案治疗EGFR敏感突变、奥希替尼治疗进展的转移性NSCLC患者，ORR为62.5%，主要不良反应为皮疹（73%）、头痛（55%）等。
（4）免疫治疗联合抗血管治疗
回顾性分析显示，EGFR-TKI耐药后接受安罗替尼和PD-1抑制剂联合治疗的肺腺癌患者，其中位PFS为4.33m，中位OS为11.83m，DCR为92.1%9。III期ORIENT-31研究，旨在评估信迪利单抗±IBI305（贝伐单抗类似物）+培美曲塞和顺铂化疗对比单独化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性10。2022年ESMO大会上，报告了第二次中期分析结果。四药联合组（组A）、信迪利单抗联合化疗组（组B）和化疗组（组C）的中位PFS分别为7.2m、5.5m和4.3m。A、B和C组的ORR分别为48.1%、34.8%和29.4%，OS结果尚不成熟。
（5）抗体药物偶联物（ADC）
大约83%的NSCLC表达HER3蛋白。I期U31402-A-U102研究显示，在既往接受过EGFR-TKI或铂类化疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC，接受HER3-DXd（U3-1402,patritumab deruxtecan）治疗患者的ORR为39%，有和无脑转移史患者的ORR分别为32%和41%，DCR为72%，中位PFS为8.2m，最常见≥3级TRAE为血液学毒性11。基于该研究，FDA已授予HER3-DXd突破性疗法认定，用于治疗经第三代EGFR-TKI和含铂化疗治疗发生疾病进展且携带EGFR耐药突变的晚期NSCLC。目前Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究正在进行，旨在探索在经第三代EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者中，HER3-DXd对比含铂化疗的疗效和安全性。国产抗EGFR ADC药物MRG003初步数据显示，经EGFR-TKI或铂类化疗后耐药NSCLC患者，在接受2次MRG003治疗后病灶即缩小超过50%。
（二）EFGR ex20in的治疗突破
在晚期NSCLC所有EGFR突变亚型中，ex20in占比约10%12。Amivantamab已获FDA批准用于晚期EGFR ex20in突变的NSCLC中。西班牙一项多中心回顾性研究，分析了Amivantamab治疗EGFR ex20in的晚期NSCLC的真实世界数据13。ORR为30%，DCR为70%，颅内DCR为50%（n=2），与临床试验数据基本相似。鉴于Amivantamab对ex20in患者的突破性疗效， Amivantamab联合卡铂和培美曲塞对比化疗作为ex20in的NSCLC一线治疗的III期PAPILLON研究（NCT04538664），正在进行中。
小分子抑制剂Mobocertinib已获FDA批准上市，用于治疗EGFR ex20in突变患者。Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是我国研发的新型选择性、不可逆的EGFR/HER2抑制剂。2022年WCLC公布的I期WU-KONG1和WU-KONG2以及II期WU-KONG6试验的汇总数据显示，119例经化疗失败的、EGFR ex20in突变晚期NSCLC患者中，所有接受不同剂量（50mg～400mg/次/日）舒沃替尼治疗的患者的总ORR为47.9%，基线脑转移患者(n=25)的ORR为44%。最常见的≥3级TEAE为血肌酸磷酸激酶升高(9.2%)、腹泻(5.5%)等。2022年1月，美国FDA授予舒沃替尼突破性疗法认定。2022年ASCO会议公布了I/IIa期携带ex20in的经过多种治疗后进展的难治性晚期患者入组接受30mg～150mg不同剂量的选择性EGFR抑制剂CLN-081治疗的研究，总体PR率达到38.4%，中位DOR和中位PFS均为10m。2022年1月FDA授予CLN-081“突破性疗法”认定。

（三）G719X，S768I和L861Q突变NSCLC的治疗
基于多项研究的汇总分析，阿法替尼治疗伴有G719X、S768I、L861Q突变的患者的ORR为53%～77%。一项韩国II期研究评估奥希替尼治疗罕见EGFR突变患者的疗效，针对G719X、L861Q和S768I突变，ORR分别为53%、78%和38%，PFS分别为8.2m、15.2m和12.3m。因此，NCCN指南将阿法替尼和奥希替尼为优先推荐。
一项II期研究纳入21例既往经治出现罕见EGFR突变的NSCLC患者，9例携带其他EGFR突变，包括L861Q、G719A和G709T，接受信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合安罗替尼治疗患者的中位PFS为6.7m，中位OS为20.0m，ORR为36.8%14。

二、二代、三代ALK抑制剂带来长期稳定的生存获益
在一线治疗方面，阿来替尼是第一个公布5年OS结果的二代ALK-TKI药物，数据更新显示，一线使用阿来替尼5年生存率达62.5%，HR=0.67，克唑替尼的5年OS率为45.5%，证实阿来替尼一线对比克唑替尼已显示出有统计学意义的临床获益，也说明一线使用二代ALK-TKI可以给患者带来更长的生存15。2022 AACR上公布CROWN III期研究数据显示，洛拉替尼组3年的PFS率为63.5%（HR 0.19）；基线伴脑转移患者的3年PFS率达50.3%（HR 0.21）；显示洛拉替尼用于初治ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼。此外，CROWN研究数据显示了洛拉替尼较强的颅内控制力，ITT人群中3年无颅内进展率达92.3%，HR为0.08；在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组颅内ORR达83.3%，颅内CR率高达72.2%。丁二酸复瑞替尼是中国本土医药公司研发的新一代ALK和ROS1抑制剂，II期研究中，复瑞替尼对初治患者的ORR可达91.3%，对于基线存在脑转移的患者，中枢神经系统ORR可达86.4%。
二代ALK-TKI治疗耐药，仍然是目前针对ALK靶向治疗中亟待解决的问题。2022 WCLC公布了ALTA-2研究和J-ALTA研究中133例阿来替尼治疗后序贯布格替尼患者的数据，ORR为30.8%，中位DOR为9.2m，中位PFS为5.2m，中位OS未达到。这提示二代药物之间的转换，在克服耐药方面有一定疗效。一项回顾性、多中心、观察性研究，在阿来替尼经治日本ALK+NSCLC人群中，评估了洛拉替尼的疗效。分析显示，1L阿来替尼，2L、≥3L洛拉替尼的ORR分别为44.0%、23.5%，TTF为10.8m和11.5m。有脑转移的患者中位TTF为11.5m。可见，对于经二代ALK-TKI治疗的NSCLC患者，劳拉替尼仍然具有良好的颅内及颅外疗效。2022年3月，JTO公布了洛拉替尼治疗中国肺癌患者的临床研究结果(NCT03909971)。共纳入109例患者，仅接受过克唑替尼治疗的患者，ORR达70.1%，基线存在脑转移的患者，颅内病灶的ORR达80.6%。接受过克唑替尼以外的ALK-TKI治疗的患者，ORR为47.6%，基线存在脑转移的患者，颅内病灶的ORR为47.6%。因此，NMPA已于2022年4月批准洛拉替尼用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者16。
ALK-TKI在早期NSCLC围手术期新辅助/辅助中的探索研究，也取得了一定进展。2022 WCLC公布了NAUTIKA1研究队列中阿来替尼新辅助治疗ALK+NSCLC的初步数据，所有患者都完成了至少8周的阿来替尼新辅助治疗；术前影像学表明没有患者出现疾病进展；所有患者完成了完全切除(R0切除率:100%)，没有延迟手术或重大并发症发生17。期待围手术期研究为早期ALK阳性NSCLC患者带来治愈的希望。
   三、注重特异罕见亚型，精准规范创新并重
（一）基于中国人群数据，BRAF V600E抑制剂在中国获批应用
BRAF突变在NSCLC中的发生率为1.78%～3.15%，而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中V600E突变最为常见。各指南推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者。2022年WCLC公布了中国肺癌BRAF突变的多中心II期临床研究。结果显示，Dab+Tram双靶联合方案治疗的ORR达75%，高于全球一线治疗临床研究数据（ORR 64%），且安全性可控，为Dab+Tram在国内的临床应用提供了重要循证医学证据。
（二）MET ex14突变抑制剂长期随访疗效稳定持久
MET基因14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%～4%。国际上获批的有capmatinib（卡马替尼）、tepotinib（特泊替尼），以及目前唯一在国内获批的savolitinib(赛沃替尼)。2022年WCLC大会中公布了多队列的Ⅱ期临床试验—VISION更新数据。结果显示，液体和/或组织活检(TBx)确定的METex14跳跃突变晚期NSCLC患者，总体ORR为54.7%，初治组ORR为60%，经治组为47%。而经组织检测确认METex14跳突的初治人群，特泊替尼治疗的ORR达到62.3%，中位PFS为15.9m，中位OS达到22.7m。
（三）普拉替尼、赛普替尼互为验证延长RET融合基因NSCLC患者生存
RET融合在我国NSCLC患者中的发生率为1.4%～2.5%。在特异性RET抑制剂中，普拉替尼是第一个在国际和国内都获批的针对RET融合基因的靶向药物。2022年ESMO大会报道的ARROW研究显示，普拉替尼治疗ORR达67.7%。KIF5B-RET融合患者的中位DOR与PFS分别达15.1m和12.8m，CCDC6-RET融合亚组的DOR和PFS更长18。LIBRETTO-001试验于2022年ELCC上公布的更新数据显示，赛普替尼（Selpercatinib）在RET融合阳性的NSCLC患者中，既往接受过铂类治疗患者（n=247）的ORR为61.1%，中位PFS为24.9m，中位DOR为28.6m；而初治患者（n=69）的ORR达到84.1%，中位PFS为22.0m，中位DOR为20.2m。LIBRETTO-321研究在中国患者中明确了赛普替尼在经治和初治患者的ORR分别为61.1%和87.5%；中位PFS和OS均未达到。赛普替尼于今年10月在中国获批，用于治疗RET基因融合阳性的NSCLC患者。
（四）多种靶向治疗药物聚焦“不可成药”的KRAS G12C突变
KRAS突变是NSCLC中最常见的突变类型之一，其中最常见的突变位点是G12C（39%），其次为G12V（21%）、G12D（17%）。Sotorasib（AMG510）成为首个FDA获批的KRASG12C抑制剂，也被NMPA纳入“突破性治疗药物”。在2022年ACCR上公布了Sotorasib长期随访数据，2年OS率达到32.5%，包括PD-L1低表达以及STK11共突变的患者。在2022年ASCO年会中，公布了KRYSTAL-1（NCT03785249）Ⅰ/Ⅱ期研究结果，KRAS G12C突变抑制剂Adagrasib（MRTX849）600mg BID口服在既往接受过含铂类化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者中的疗效。ORR为42.9%，DCR为79.5%,DOR为8.5m，中位PFS为6.5m，中位OS为12.6m；同时研究发现，在携有KRAS G12C突变、未经治疗的活动性中枢神经系统转移的实体瘤患者中，Adagrasib的ORR 32%,DCR 84% 19。目前，仍有众多针对KRAS突变的靶向药物仍处于研究阶段，比如GDC-6036、D-1553单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的I期研究，均显示出了抗肿瘤效果。针对于KRAS突变的联合治疗方式也可能成为未来探索方向，与SHP2抑制剂、免疫检查点疗法和MEK抑制剂联合治疗正在被积极探索。
（五）T-DXd成为HER2突变NSCLC首款靶向药物
NSCLC中HER2突变发生率约为2%～4%。新型选择性更高的HER2-TKI药物（如Poziotinib、吡咯替尼、Taloxotinib、TAK788）在HER2突变NSCLC患者中显示出有前景的活性，缓解率分别高达38%～44%。DESTINY-Lung02研究结果显示，T-DXd（DS-8201）治疗HER2突变阳性的NSCLC患者的ORR达到了58%，DOR为8.7m，美国FDA于2022年8月批准T-DXd用于治疗接受过一种系统性治疗、携带HER2突变的无法切除或转移性NSCLC患者，是NSCLC的首款HER2靶向药物，具有里程碑意义。
（六）针对ROS1融合基因的靶向治疗为患者带来长期生存获益
ROS1融合基因在NSCLC患者中发生率约为1%～2%，2022年ASCO年会中公布了EUCROSS研究的最新数据，克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性NSCLC患者的ORR为70%，PFS为19.4m，并显示总生存期与脑转移和TP53突变呈负相关。恩曲替尼是靶向NTRK和ROS1 TKI，已被FDA批准用于治疗ROS1阳性的NSCLC患者。2022年WCLC上公布了恩曲替尼治疗ROS1融合且未接受过ROS1-TKI治疗的NSCLC患者的数据，ORR为67.4%，中位PFS为16.8m，中位OS为44.1m20。2022年8月，NMPA正式批准恩曲替尼用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者。国产药物TQ-B3101单药一线治疗ROS1阳性NSCLC患者，ORR为78.4%，中位PFS为15.6m，显示出良好的疗效和可控的安全性。其他如Taletrectinib、NVL-520等药物研究也正在进行。
（七）泛癌种NTRK融合基因的靶向治疗为NSCLC患者带来持久缓解
   在NSCLC患者中，神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合率约为0.2%。高选择性NTRK抑制剂拉罗替尼，于2018年获得FDA批准用于治疗患有NTRK基因融合的实体瘤。2022年WCLC上公布了拉罗替尼治疗NTRK基因融合肺癌长期随访的最新数据，ORR为83%，mOS高达40.7m。对于伴有脑转移的患者，ORR为80%，mDoR为9.5m，mPFS为9.9m，mOS为19.4m。基于STARTRK-2的关键性II期临床试验、STARTRK-1以及ALKA-372-001的I期临床试验结果，恩曲替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤的效果得到验证。2022年，NMPA批准了拉罗替尼、恩曲替尼用于治疗NTRK融合阳性的实体瘤患者。
   （八）针对NRG1新靶点的靶向治疗带来新的突破
神经调节蛋白1（NeuReGulin 1，NRG1）是EGF受体家族的成员。NRG1与HER3结合，导致与其他HER/ERBB激酶的异质化，增加下游信号传导和肿瘤发生。NRG1突变在实体瘤中检出率约为0.2%。在肺浸润性粘液性腺癌中，NRG1突变的检出率接近30%。zenocutuzumab(MCLA-128)是一种抗体依赖性细胞毒性增强的抗HER2xHER3双特异性抗体，在ASCO年会上公布的1/2期研究(NCT02912949)，NSCLC患者的ORR为35%。HER3单抗Seribantumab经治NRG1融合NSCLC患者组，ORR为36%，DCR为91%。美国FDA已经授予zenocutuzumab、seribantumab快速通道(Fast Track)资格，用于治疗携带NRG1基因融合的晚期实体瘤。
小结
2022年NSCLC靶向治疗临床研究取得多项进展，多个靶向治疗药物，包括针对BRAF、RET、NTRK靶向治疗药物，在中国上市，并针对EGFR、ALK基因突变，在早期肺癌、耐药治疗方面进行了探索，不断丰富了肺癌靶向治疗的内容。曾经被忽视的“难治亚型”——EGFR 20ins、RAS G12C突变的靶向治疗药物研发涌现，以满足临床高效低毒的需求。针对异癌同治的NTRK、NRG1等靶点，在NSCLC治疗也取突破。相信随着药物的更新迭代、靶向治疗模式的优化、耐药机制的探索、新靶点新药物的研发，将进一步改善肺癌患者的生存期和生活质量。

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吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
吉林大学第一医院肿瘤学教研室主任
吉林大学肿瘤研究所 副所长

中国抗癌协会第一届青年理事会 副理事长
中国研究型医院生物治疗委员会 副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO) 常务理事
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿

作者：崔久嵬 吉林大学第一医院肿瘤中心 

编辑：环球医学资讯余霞霞