肺癌是常见的“癌症杀手”。关于肺癌，这些知识你需要了解。

一、流行病学

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球肺癌的发病率和死亡率均呈上升态势。世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于2018年9月发布了2018年最新全球癌症统计数据《全球癌症报告》，数据显示：2018年全球肺癌新发病例预测约210万例，死亡约180万例，分别占恶性肿瘤新发病例及死亡病例的11.6%及18.4%，居恶性肿瘤第一位。男性肺癌新发病率及死亡率居所有恶性肿瘤之首，女性新发病率及死亡率低于男性，新发病例居第三位（低于乳腺癌、结直肠癌），死亡率居第二位（仅次于乳腺癌）。

在我国，随着工业化速度加快、环境污染加重、人口老龄化加剧，肺癌的癌症负担日益加重。据全国肿瘤登记中心的最新数据统计，2018年我国男性肺癌新发病例数为223.0/100000，男性死亡率为166.6/100000。女性新发病例数为182.6/100000，女性死亡率为95.2/100000，值得注意的是，中国女性的发病率（22.8/100000）与几个欧洲国家，例如法国（22.5/100000）的女性发病率没有差异，尽管两组人群之间的吸烟率差异很大，可能与中国女性因烹饪等燃烧木炭而增加的烟尘吸入有关。根据地域的不同，肺癌发病率有20倍的变化差异，这在很大程度上反映了烟草流行的程度以及烟草接触史差异，包括吸烟的强度和持续时间。

二、高危因素

吸烟，是肺癌的主要危险因素之一，对全球80%男性肺癌患者及至少50%女性肺癌患者产生直接影响。吸烟患肺癌的危险性与每日吸烟量、吸烟年限、烟草种类、开始吸烟的年龄等有密切关系。其中吸烟时间长短和吸烟量是影响肺癌危险性的最主要的吸烟因素，吸烟时间越长，吸烟量越多，则患肺癌的危险性越高。

流行病学资料显示，肺癌死亡率与环境中多环芳烃含量呈正相关关系。美国学者Hammend和Horn对美国50～59岁白色人种所处的环境大气污染与肺癌之间的关联性进行了前瞻性的研究，结果表明城市吸烟者比农村吸烟者肺癌死亡率高1.8倍，接触空气中沥青烟、油烟、矿物燃料不完全燃烧产物的工人中肺癌患者显著增多，不同地区大气中致癌物污染水平与人群肺癌发病之间存在定量关系。

职业暴露也是肺癌的重要致病因素之一，目前已有证据证明能增加肺癌风险的职业接触因素包括石棉、粉尘、电离辐射、无机砷化合物、铬及其化合物、镍及其化合物、氡及氡子体、二氯甲醚、氯化乙烯、芥子气以及煤烟、焦油和石油中的多环芳烃类等，尚有多种金属及非金属化合物具有致癌作用。

另外，既往肺部慢性感染疾病（如肺结核、支气管扩张症等患者）、肺癌家族史等因素也可能会增加肺癌的发生风险。

三、类型和分期

在光镜下，肺癌可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两类。非小细胞肺癌又可分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。

肺鳞状细胞癌是一种显示角化和细胞间桥的恶性上皮肿瘤，约占肺癌的40%，与吸烟有密切关系。肺腺癌是具有腺样分化或有肿瘤细胞产生黏液产物的恶性肿瘤，其生长方式可分为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡状、具有黏液形成的实性巢以及上述生长方式的混合形式。肺腺癌占肺癌的20%～30%。大细胞肺癌亦称为未分化大细胞肺癌，它是一种缺乏小细胞肺癌、腺癌或鳞状细胞肿瘤细胞分化特点的未分化恶性上皮细胞癌，此型肺癌约占肺癌的15%。在光镜下大细胞肺癌无肯定的鳞状细胞癌或腺癌的分化特征。小细胞肺癌是由小细胞组成的恶性上皮性肿瘤，此型肺癌约占20%。

肺癌的分期，目前临床广泛采用2015年国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究会（IASLC）公布的第8版肺癌TNM分期系统（见表1）。在TNM分期中，结合了有关肿瘤、附近淋巴结和远处器官转移的信息，有助于评估病情、制定治疗策略和预测生存期。依据TNM分期标准，临床上又将肺癌划为5个临床分期：肺癌原位期（0期）、肺癌早期（ⅠA、ⅠB期）、肺癌中期（ⅡA、ⅡB期）、肺癌局部晚期（ⅢA、ⅢB、ⅢC期）、肺癌晚期（Ⅳ期）。

表1 肺癌分期标准

注：T. 原发肿瘤；N. 区域淋巴结；M. 远处转移。

由于绝大部分小细胞肺癌患者在诊断时已是Ⅲ、Ⅳ期，故TNM分期系统在小细胞肺癌中的价值不如非小细胞肺癌。美国退伍军人医院的肺癌研究组（VALG）对小细胞肺癌制定了比较简便的分期：局限期（LD）和广泛期（ED）。局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结，可被包括于单个可耐受的放射野里，但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液；广泛期定义为超过局限期的病变。这种分期方法简单实用，已被临床广泛采用。

四、预后因素

肺癌的预后受多方面因素影响，主要包括肿瘤相关因素、个人因素及治疗因素。肿瘤相关因素包括病理类型、分化程度、分期等；个人因素包括性别、年龄、吸烟状况、卡氏评分等；治疗因素即所选择的治疗手段。针对影响肺癌预后因素进行重点有效的评估，可以为肺癌患者治疗方法的选择以及预后的判断提供更可靠的理论依据。

五、药物治疗原则

肺癌的治疗应该是“根据患者的机体状况、免疫功能状况、肺癌的具体部位、病理类型、肺癌侵犯范围（病理）和发展趋向、细胞分化程度、生物学行为，既从患者的局部，也从患者的整体出发，结合循证医学和卫生经济学的观点，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，以期较大幅度地提高肺癌治愈率，延长肺癌患者生命和提高肺癌患者的生活质量”。肺癌的治疗强调两个原则：个体化治疗与多学科综合治疗。目前治疗肺癌的主要手段包括外科手术治疗、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗和免疫治疗，而后三种治疗手段又统称为药物治疗。

（一）化学治疗

化学治疗是利用化学药物阻止肺肿瘤细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭肿瘤细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗。化疗的适应证为ECOG（美国东部肿瘤协作组）/PS（体力状况）评分≤2分，重要脏器功能可耐受化疗，对初治小细胞肺癌的化疗，PS评分可放宽到3分。

对于晚期非小细胞肺癌患者，含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合抗血管生成的靶向药物包括血管内皮抑制剂（重组人血管内皮抑制素）、抗VEGF的单克隆抗体（贝伐珠单抗）。目前可选用的治疗药物见表2。

表2 NSCLC常用的一线化疗方案

一线治疗达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）的非小细胞肺癌患者，可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞（非鳞癌）和吉西他滨；有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。

术后辅助治疗：完全切除的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，推荐含铂两药方案术后辅助化疗4个周期。具有高危险因素的ⅠB期患者可以考虑选择性地进行辅助化疗。高危因素包括：分化差、神经内分泌癌（除外分化好的神经内分泌癌）、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径＞4cm、脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等。辅助化疗一般在术后3～4周开始，患者术后体力状况需基本恢复正常。

新辅助化疗：对可切除的Ⅲ期NSCLC患者可选择2个周期的含铂两药方案行术前短程新辅助化疗。手术一般在化疗结束后2～4周进行。

局限期SCLC患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗，一线化疗方案推荐EP方案（依托泊苷+顺铂）或EC方案（依托泊苷+卡铂）；广泛期SCLC患者推荐化疗为主的综合治疗，一线化疗方案推荐EP方案、EC方案或IP方案（顺铂+伊立替康）或IC方案（卡铂+伊立替康）。3个月内疾病复发进展的患者推荐进入临床试验。3～6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗方案。常用的SCLC化疗方案见表3。

表3 小细胞肺癌常用的化疗方案

（二）分子靶向治疗

肿瘤分子靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。在非小细胞肺癌患者中检测EGFR、ALK以及ROS1基因状态具有重要的临床意义。具体治疗方案见表4和表5。

表4 EGFR突变患者的治疗

表5 ALK阳性非小细胞肺癌的治疗

（三）免疫治疗

免疫系统具有识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞的能力，肿瘤的免疫治疗是通过修复和增强机体免疫系统的功能，控制和杀伤肿瘤细胞来抗击肿瘤的一种疗法。其主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。前者是指利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答；而被动免疫治疗是予机体输注外源性的免疫效应物质，包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。

目前国内批准用于肺癌的免疫治疗药物有纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗属于一种抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。2019年3月，美国FDA批准PD-L1免疫检查点抑制剂阿特珠单抗（atezolizumab）用于治疗前期治疗失败的非小细胞肺癌和小细胞肺癌。

来源：《肿瘤药物治疗的药学监护》

桂玲教授

湖南省肿瘤医院妇瘤五科，主任医师，科室副主任。

主持、参与多项省、部级科研课题，发表学术论文10余篇。与周宏灏院士领导的中南大学临床药理研究所合作开展卵巢癌基因测定指导个体化用药国家重点课题，开展卵巢癌化疗新方法。
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：桂玲教授，湖南省肿瘤医院妇瘤五科
编辑：环球医学资讯常路