随着多款免疫检查点抑制剂（ICIs）在国内外获批上市，新型免疫治疗逐步成为引领肿瘤治疗的风向标。在ICIs取得良好疗效的同时，免疫治疗相关毒性反应（irAEs）逐渐成为广大肿瘤科医师面临的实际问题。本文详述常见肺癌免疫治疗相关毒性反应精准管理。

（一）皮肤毒性

ICIs相关皮肤毒性反应是CTLA-4和PD-1抑制剂导致最常见的不良事件，包括斑丘疹/皮疹、瘙痒、起疱和白癜风等。皮肤毒性通常发生在免疫治疗的早期，在治疗后数天或数周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月之后。多数皮肤毒性可以通过适当的干预获得治愈而不影响ICIs的继续使用，但这需要临床医师早期发现并及时处理。如果发生4级皮肤毒性，如重症多形性红斑（Stevens-Johnson syndrome）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms）或急性发热性嗜中性皮肤病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet syndrome）等，应该永久终止使用 ICIs。强调一点，处理斑丘疹/皮疹时推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素（表1）。

表1 皮肤毒性的精准管理

BSA：体表面积（body surface area）；CRP：C反应蛋白（C-reactive protein）；ICU：重症监护病房（intensive care unit）。

【危重型或难治性皮肤毒性】

根据现有的国内外指南/共识，斑丘疹/皮疹、瘙痒及反应性皮肤毛细血管增生症分为3个级别，无G4毒性，未考虑难治性irAEs的情况。危重型皮疹定义为大疱性皮炎、重症多形性红斑/中毒性表皮坏死松解症和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹，多为G3～G4，并可同时出现。如果患者发生此种irAEs，应永久停用ICIs，并给予泼尼松/甲泼尼龙 1～2mg/（kg·d）治疗。

在真实世界中，银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重型或难治性。在治疗药物中，糖皮质激素是首选；硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、氨甲蝶呤、四环素类抗生素、达普松和烟酰胺可以作为激素的替代药物。对急性期严重银屑病，可以考虑英夫利西单抗、IL-1阻断剂、IL-23、IL-17和IL-12单抗等；皮肤血管炎推荐使用CD20单抗。

（二）内分泌毒性

ICIs相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）、垂体炎（包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等）、原发性肾上腺功能减退、高血糖/糖尿病、高钙血症和甲状旁腺功能减退等。ICIs引起的甲状腺功能异常很少超过G2，通过及时检查以及对症或替代治疗，极少引起致死性甲状腺危象。垂体炎是伊匹木单抗（ipilimumab）导致的常见内分泌毒性，但如果没有及时发现或者尽早干预，可能导致致死性的严重后果。从目前临床研究看，1型糖尿病以及原发性肾上腺皮质功能减退并不多见，但通过临床医师密切观察以及对症处理，通常可以鉴别并及早干预（表2）。

表2 内分泌毒性的精准管理

TSH：促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone）；T4：甲状腺素（thyroxine）。

【危重型或难治性内分泌毒性】

对甲状腺、肾上腺、垂体和胰腺等炎症以及胰腺受累引发的高血糖，均未推荐使用激素，G4毒性均未涉及停药，恢复至G1后可再次挑战ICIs。胰岛、肾上腺功能无法完全恢复，需终生使用替代治疗；部分患者性腺、甲状腺功能有可能恢复。ipilimumab治疗者需高度警惕垂体炎。对腮腺炎和唾液腺炎，尚无相应的处理意见。

（三）肝脏毒性

ICIs相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）和/或谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。ICIs相关肝脏毒性可发生于首次使用后任意时间，最常出现在首次用药后8～12周。诊断ICIs相关肝脏毒性需排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精性脂肪肝等）、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展等。在治疗上，应首先减少或停用引起肝脏损伤的药物，同时使用以糖皮质激素为主的药物，必要时辅以护肝药物。糖皮质激素治疗后换用吗替麦考酚酯，如效果仍不佳，可选加用他克莫司。英夫利西单抗因其自身潜在的肝脏毒性，不建议用于治疗ICIs相关肝脏损伤（表3）。

表3 肝脏毒性的精准管理

ULN：正常上限（upper limit of normal）。

【危重型或难治性肝脏毒性】

国内外各指南/共识对肝脏毒性的分级标准不完全一致。ESMO、NCCN和ASCO指南未将胆红素升高纳入分级标准之内；SITC的G4毒性标准较低；CSCO相对全面，并要求在irAEs缓解不满意时行病毒性肝炎检查。出现危重型或难治性肝脏毒性时，推荐糖皮质激素、吗替麦考酚酯和他克莫司相继使用。疗效不佳时，观察窗口期为2～3d。ATG可作为激素无效时的推荐治疗，但不推荐或谨慎推荐使用英夫利西单抗。
建议重视GPT/GOT比值变化，它可能反映是否存在肝脏以外的损伤。当胆酶分离往往提示肝功能极度恶化、危及生命，但是在irAEs的范畴内是否具有相同的临床意义尚不清楚。已有IL-6单抗、CD20单抗、小剂量英夫利西单抗成功治疗免疫相关性肝炎的案例。

（四）胃肠毒性（腹泻/结肠炎）

胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎、淀粉酶/脂肪酶升高、急性胰腺炎等，是ICIs治疗最常见的毒性之一。G3～G4胃肠毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因。CTLA-4抑制剂相关胃肠毒性的发生风险远远高于PD-1/PD-L1抑制剂，并且可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数个月，因此需要特别引起重视。PD-1/PD-L1抑制剂相关胃肠毒性发生的中位时间为用药后3个月。以上两类药物的联合使用会提高胃肠毒性的发生风险，并且导致发生时间提前。大部分ICIs引起的胃肠毒性均能得到很好的控制（表4）。

表4 胃肠毒性（腹泻/结肠炎）的精准管理

【危重型或难治性腹泻/结肠炎】

CSCO指南指出，G3～G4腹泻不需要等待肠镜即可开始激素，如48h激素无效考虑加用英夫利西单抗；如果仍无效，可考虑α4β7整合素拮抗剂维多珠单抗，少有建议吗替麦考酚酯。ESMO和CSCO指南均不排斥止泻药，其他指南对止泻药未做相关建议。

对于严重肠炎，英夫利西单抗+激素可考虑作为一线选择，对于长期使用激素效差的难治性腹泻/结肠炎需要尽快进行肠镜，首先排除感染，如巨细胞病毒（cytomegalovirus）和难辨梭状芽孢杆菌等继发感染。对于难治性腹泻/结肠炎尤其是英夫利西单抗效不佳时，可以尝试使用IL-6抑制剂、环孢霉素、那他珠单抗、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗及IL-2单抗等。为降低不良反应发生及激素使用，关于ICIs与英夫利西单抗同时给药的临床试验正在开展（TICIMEL，NCT03293784）。

（五）肺毒性（肺炎）

ICIs相关肺毒性（肺炎）是一种常见且有致命威胁的严重不良事件，主要为肺炎，可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早。在所有肺炎病例中，72%的患者为G1～G2。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要糖皮质激素或免疫抑制剂治疗（表5）。超过85%的免疫相关性肺炎可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈，但是有10%～15%的患者使用激素治疗之后得不到缓解。与单药ICIs相比，联合ICIs治疗导致的免疫相关性肺炎恢复时间更长。

表5 肺毒性（肺炎）的精准管理

CT：计算机断层扫描（computer tomography）；ESR：红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate）；ARDS：急性呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome）。

【危重型或难治性肺毒性】

针对G3及以上肺炎，可经验性使用抗生素，并同时给予静脉糖皮质激素治疗。但临床上仍有10%～15%患者对激素不敏感，治疗2d无好转可加用免疫抑制剂，如英夫利西单抗、吗替麦考酚酯或环磷酰胺等；也可使用免疫球蛋白、IL-6抑制剂等，必要时给予ICU支持。推荐常规进行支气管镜检查，不仅可以纠正经验治疗的偏差，而且有望查清可能存在的病原菌。

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知识来源
来源：人卫知识数字服务体系
作者：章必成教授，武汉大学人民医院

专家简介
章必成，武汉大学人民医院东院肿瘤科副主任。
从事肿瘤临床工作近30年，擅长恶性肿瘤（如肺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌等）的分子靶向及免疫治疗，尤其擅长免疫治疗相关不良反应的处理。
现任国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会常务委员，CSCO患者教育专家委员会常务委员，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员兼肿瘤伴随诊断与治疗专家组副组长，中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会早期临床试验研究协作组副组长，湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员，《医药导报》常务编委，《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》编写组专家等学术职务。
累计以第一或通讯作者在统计源期刊上发表论文78篇，在国际期刊上发表SCI论文27篇。先后承担各种国家级和省市级科研课题共14项。获得国家专利2项。荣获湖北省科技进步奖二等奖1项，军队医疗成果奖二、三等奖各1项。参编专著6本、国家指南4部和国家专家共识6部。