早在2001年10月，中华医学会外科学分会肝脏 外科学组在武汉制定了我国最早的《原发性肝癌外科治疗方法的选择》，阐明了原发性肝癌应采用以外科为主的综合治疗模式，详细描述了原发性肝癌手术治疗、局部治疗等指征。由于我国多数病人确诊时已是中晚期，合并肝硬化的比例高，手术切除率较低；同时，肝癌术后高复发率的问题也给手术治疗带来挑战。局部治疗具有微创、经济、重复性佳及疗效好等优点。因此，局部治疗在肝癌治疗中的应用也越来越广泛。本节对目前肝癌局部治疗的概述与分类进行综述。

局部治疗可分为两大类：局部物理治疗和化学治疗。局部物理治疗主要包括经皮射频消融（percutaneous radiofrequency ablation，PRFA）、经皮微波固化（percutaneousmicrowave coagulation therapy，PMCT）、高强度聚焦超声（high intensity foucsed ultrasound，HIFU）、亚氦冷冻治疗、外照射放疗等。局部化学治疗主要通过入肝血管途径进行治疗，其主要包括：经导管肝动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）、经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、加入药物洗脱珠的经导管肝动脉化疗栓塞术（drug-eluting bead transcatheter arterial chemoembolization，DEB-TACE）、应用钇-90（Yttrium-90）微球的经动脉放射栓塞术（transcatheter arterial radioembolization，TARE）、埋植式化疗泵灌注化疗和经皮局部乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）。同时一些肿瘤亦推荐局部物理和化学联合治疗。

一、经肝动脉介入治疗

经肝动脉介入治疗是指通过导管选择性地向肝内营养肿瘤的动脉注入微粒物质，以阻断肿瘤血供，杀死肿瘤细胞的微创治疗方式，其治疗可行性基础在于肝脏是具有肝动脉、门静脉双重血供的器官。正常肝脏血供25%由肝动脉供给，75%由门静脉供给，而肝脏肿瘤的血供则主要来自肝动脉。通过肝动脉注入栓塞剂及化疗药物，不仅减慢、阻断了瘤体血流，使癌肿发生缺血性变化，也延长了化疗药物作用时间，提高了瘤体内的药物浓度，同时也显著降低了全身化疗副作用。两者相辅相成，大大提高了治疗效果。
目前，应用于临床的经肝动脉介入治疗方式主要包括：TAE、TACE、DEB-TACE和应用90Y微球的TARE。TACE、DEB-TACE和TARE均由TAE发展而来，不同的是栓塞剂中加入了化疗药物、药物洗脱珠或放射性元素。

1953年，Seldinger创立了经皮动脉穿刺动脉造影方法。1983年Konno T等最早报道了经肝动脉使用碘油混合抗癌药治疗肝癌。1987年我国学者发表了国内第一篇关于腹部血管造影和栓塞药物诊断与治疗肝癌的研究。伴随着影像学技术的进步，汤钊猷与陈汉等开展了肝癌经介入治疗缩小后的二期手术，为提高肝切除术治疗肝癌的疗效开辟了新的途径。在2003年第七届全国肝脏外科学术会议中，吴孟超认为TACE是治疗不可切除肝癌的首选治疗方法。但众多研究表明对可切除的肝癌病人，术前行TACE弊大于利。

2018年版欧洲肝脏研究学会（EASL）指南推荐：①TACE被推荐用于BCLC B期病人（证据等级高，推荐强度强）；②DEB-TACE与传统TACE相比具有相似的疗效（证据等级高，推荐强度强）；③TACE禁止用于肝功能失代偿、进展期肝功能不全和肾功能不全的病人（证据等级高，推荐强度强）；④TARE被用于BCLC A期病人桥接肝移植治疗，也用于BCLC B期病人中，可与TACE相比较。现有数据显示出其是安全可行的，并且取得了良好的局部控制效果，但整体生存期低于接受索拉非尼治疗的BCLC B期和C期病人（证据等级中）。

在2019年版我国原发性肝癌诊疗规范中：①对于中国肝癌分期方案（CNLC）Ⅱb期肝癌病人，在多数情况下TACE等非手术治疗疗效并不差于手术切除；②对于CNLCⅢa期肝癌病人伴有门静脉主干癌栓（Ⅲ型）者，TACE或外放疗与手术疗效可能相当（证据等级3）；③提倡TACE联合局部消融、外科手术、放射治疗、分子靶向药物、免疫治疗、抗病毒治疗等综合治疗以进一步提高TACE疗效。
因肝癌术后复发率高，最早预防术后肝内复发的方式多采用全身化疗，但其副作用大，效果差。埋植式化疗泵灌注化疗是将药泵导管通过肝动脉、门静脉直接给药至肝脏。同时，化疗药在低压、低流的门静脉系统内缓慢流动，增加了肿瘤与化疗药物接触时间，有利于杀死癌细胞。此法具有全身反应轻，局部药物浓度高，疗效显著，简便易行等优点，是术后辅助化疗的新途径。现有研究表明肝动脉灌注奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶明显改善生存和提高肿瘤反应率，且不良反应可以耐受。肝动脉灌注FOLFOX方案比TACE有更佳的客观反应率和无进展生存期，以及更低的不良反应。肝癌灌注化疗的用药方案繁多，并取得了一定的作用。埋植式化疗泵灌注化疗辅助从门静脉注入化疗药物，可以防止癌细胞经门静脉扩散，从而在一定程度上弥补了TACE的不足。

二、消融治疗

消融治疗是一种通过化学、冷冻、加热手段使肿瘤直接坏死的治疗方式，具有微创、经济、重复性好等优势。它包括化学消融（乙醇注射、醋酸注射等），冷冻消融，热消融（射频消融及微波消融）。消融治疗可以经皮、通过腹腔镜或开腹手术途径实施。其中，微波消融（microwave ablation，MWA）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）及经皮无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）为常用的消融治疗方式，经皮为常见的手术途径。

《原发性肝癌外科治疗方法的选择》提出了射频、冷冻、无水乙醇注射及微波治疗技术的病例选择的原则。在2017年《肝细胞癌外科治疗方法的选择专家共识》的解读中再次明确了超声或CT引导下局部消融治疗（射频消融、冷冻、微波及无水乙醇）的适应证：

（1）对全身状况的要求：①病人一般情况较好（PST评分为0～2分）；②无明显心、肺、肾、脑等重要器官器质性病变，功能状态良好，或仅有轻度损害；③肝功能正常或仅有轻度损害，肝功能Child-Pugh A级或B级；④肝脏储备功能良好或轻度不良。

（2）对局部情况的要求：①单个肿瘤，或癌灶＜5个，单个肿瘤最大径＜5cm；②肝切除术后短期复发的肝癌，不适宜或病人不愿接受再次肝切除术；③无水乙醇注射主要与射频消融、冷冻及微波消融等联合应用于特殊部位肝癌（近第一肝门、胆囊、胃、结肠及膈肌），以减轻相应器官或脉管的损伤。

（3）术中应用：对切缘疑有癌细胞残留的肝断面可行局部消融治疗；主要病灶切除后，术中超声检查发现肝内残余灶可行局部消融治疗；经腹腔镜对特殊部位肝癌（近第一肝门、胆囊、胃、结肠及膈肌）可行局部消融治疗；不可切除的巨块型肝癌行肝动脉插管栓塞化疗后，术中可联合局部消融治疗；可应用局部消融治疗处理肝切除创面的出血。

（一）微波消融

MWA是将微波电极导入肿瘤实质内部，由于细胞内液和组织液中含有大量的带电粒子和蛋白质等极性分子，它们可以随微波的频率旋转摆动摩擦产热。微波治疗可以通过热凝团使蛋白质变性、细胞核凝固，最终导致肿瘤细胞死亡起到直接杀伤肿瘤的作用。

1986年，日本Tabuse等研制成小管径同轴微波系统。1990年MWA技术第一次被用于治疗肝癌。我国在1995年首次报道了关于微波组织凝固技术用于肝癌破裂出血的研究。

对于符合米兰标准的，肿瘤数目为一个、直径≤5cm，或不超过3个、直径≤3cm或更小的单发肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），MWA可能比手术术后并发症的发生率降低，并提供类似的治疗效果，特别是对白蛋白水平较低的病人。RFA与MWA效果相比，两种手段在治疗效果和并发症发生率等方面均未见明显差异，但MWA手术时间要显著低于RFA。

（二）射频消融

RFA的消融原理与MWA原理基本相同，不同的是RFA采用的电磁波频率范围一般低于微波消融所采用的频率。这致使两种不同的治疗引起瘤体内带电离子高速振动频率以及单位时间内分子间相互摩擦产生热量不同，导致探针周围瘤体组织发生蛋白变性及不可逆的凝固性坏死的速率有所不同，就意味着RFA的效率低于微波消融的效率。其适应证与禁忌证与微波消融基本一致。

1990年MWA技术被用于治疗肝癌，同时1990年McGahan和Rossi等提出了RFA治疗肝癌，并于1995年发表了经皮RFA治疗小肝癌的研究。在我国，华中科技大学同济医学院附属同济医院于2001年引进亚太第一台冷循环RFA治疗仪器用于复发性肝癌和不宜行手术切除的肝癌肝硬化病人，并于2005年发表了超声引导下冷循环RFA治疗肝脏肿瘤的研究文章。文章中认为超声引导下冷循环RFA治疗适用于肝脏多个独立肿块不宜手术、肝功能不全、合并其他疾病不耐手术、术后复发和不愿手术者，对＜5cm肝脏肿瘤行该方法治疗效果确切，并发症少。

就整体生存率、无复发生存时间、复发率方面，RFA都要优于PEI。单个小肝癌与手术切除比较的研究表明，RFA病人的复发率要高于手术组，但是严重并发症的数量少以及在院时间短。

（三）无水乙醇注射

PEI是化学消融的一种，具有操作简便、价格低廉、副作用小等优点。乙醇可以损伤肝内微小血管内膜、使蛋白质变性，造成微血管长期栓塞；纯乙醇可直接使肿瘤组织凝固变性、坏死。PEI的疗效取决于注射量是否足够以及乙醇能否均匀浸润整个肿瘤。肿瘤组织成分单一、结缔组织少，乙醇弥散完全，其疗效较好。肿瘤组织存在纤维间隔，乙醇弥散不完全，疗效差。

1986年意大利的Livraghi等第一次报道了超声引导下PEI治疗小肝癌及腹腔小肿瘤的探究。1987年，我国发

表了第一篇无水乙醇瘤内注射治疗原发性肝癌的初步报告。
多项研究表明，PEI对于直径＜2cm的肿瘤完全消融率可达90%。而对于直径＞2cm的肿瘤绝大部分都不能达到完全消融效果，从而导致了术后局部复发率的升高。然而，没有足够的证据支持RFA在肝硬化HCC病人中优于PEI的观点。

（四）醋酸注射

醋酸注射疗法作用机制是50%浓度的醋酸使细胞蛋白质变性、凝固坏死，而且还可以通过直接损伤细胞的各种膜性结构或者改变，破坏细胞内环境的稳定，导致细胞死亡。与无水乙醇相比，醋酸具有更强的渗透能力，容易穿透癌组织的纤维间隙而均匀弥散，因而具有更强的杀伤肿瘤细胞能力。50%醋酸对组织蛋白的消融效力为1∶3，具有注射总量少、次数少的优点。

1994年日本的Ohnishi等发表了第一篇关于超声引导下醋酸注射治疗小肝癌的研究。1997年，我国学者发表了第一篇经皮注射醋酸治疗小肝细胞癌的研究。
目前已有的临床研究表明，经皮醋酸注射治疗效果并不优于经皮乙醇注射治疗。经皮乙醇注射和醋酸注射在治疗早期HCC病人的益处和危害方面没有显著差异，也没有足够的证据来确定经皮乙醇注射与外科手术（肝部分切除）相比是否更有效。

（五）冷冻消融

氩氦冷冻消融（氩氦刀）是以高压氩气快速释放产生-140℃超低温，继以高压氦气产生约30℃热效应，并重复几个循环，从而最大限度地摧毁肿瘤组织的治疗方式。越来越多的证据表明，冷冻消融是一种安全有效的肝癌替代治疗方法。

1970年德国学者Stucke等第一次报道了对于恶性肝脏肿瘤的冷冻治疗的研究。1979年我国学者周信达和汤钊猷等在国内第一次发表了冷冻治疗肝癌的实验和临床研究文章。
临床研究证实冷冻消融显示出与RFA类似的、安全的疗效，且局部肿瘤进展率可能低于RFA组。

三、外照射放疗

外照射放疗（external beam radiotherapy，EBRT）是将高剂量放疗施加于肝脏肿瘤而不损害周围肝组织的治疗方式。目前应用于肝癌治疗的外照射放疗主要包括三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），体部立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）及质子重离子放疗等。

外照射放疗主要适用于病变无法切除的病人或者由于伴随疾病而无法耐受手术的病人。同时，也可作为消融或动脉介入治疗的替代或补充手段。一般来说，肿瘤的放射治疗效果与照射剂量、分割剂量等因素密切相关，在肝脏耐受范围内，照射剂量越高，疗效越好。3D-CRT对于肝癌伴有癌栓是有效的治疗方式。SBRT研究多应用于较小的肝癌，近期治疗效果较为明显。质子重离子放射治疗只局限于少数几个中心内，而且价格昂贵，短时间内广泛应用不现实，很难成为一种常规治疗手段。

目前，3D-CRT是辅助治疗肝癌的重要措施。3D-CRT操作基本不受肝癌邻近组织的局限，可操作范围大，适应性良好且造成损伤小。2000年华中科技大学同济医学院附属同济医院一项关于肝肿瘤SBRT的研究显示立体定向放疗治疗肝脏肿瘤是一种安全有效的方法，完全缓解率较高。

SBRT属于3D-CRT的一种特殊类型。相对于传统的放射治疗，SBRT的优势在于跟踪肿瘤的方式，减少了对周围正常肝脏或周围胃肠等脏器损伤，尽量避免了呼吸动度对于放疗的影响。

质子重离子有足够的放射剂量能到达体内更深部位的肿瘤可释放其最大能量，杀灭肿瘤细胞，并最大可能保护肿瘤周围的正常组织，是一项理论上具有前途的肝癌治疗手段。一项前瞻性的随机对照试验显示，符合米兰标准的病人，质子束照射治疗与TACE相比，在肿瘤局部控制效果及无瘤进展生存方面更优。

四、高功率聚焦超声

HIFU能将高强度的超声波聚焦于体内某一靶区，致靶区高温破坏，而靶区以外的周围正常组织因温度不高而不损伤或损伤较少，随着现代影像学技术的发展，这门新技术用于肝癌的治疗已越来越受到重视。在动物实验上，经高功率聚焦超声多次照射后的靶区病理活检提示仍有存活肿瘤，说明其在技术设备、操作标准流程等方面上还有改进空间。目前国内外对HIFU应用于临床肝癌病人的疗效还缺少大宗病例的评价。最近的一项回顾性研究显示，在肝癌病人中，高功率聚焦超声治疗与TACE治疗效果相似，不会增加治疗风险。这可能为临床治疗提供一种新的策略，特别是对于直径较小的HCC病人。

五、局部治疗联合应用

为了确切、可靠地提高治疗的有效性和彻底性，大部分的肝癌都需要多学科的综合治疗，不同局部治疗手段可联合应用。目前比较常用的联合局部治疗方式主要有TACE+消融治疗、消融治疗+放射治疗、TACE+消融治疗+放射治疗等。一般来说，局部治疗进行合适的联合应用可进一步提高治疗效果。

六、总结和展望

对于肝癌的治疗，现仍以外科手术（切除和肝移植术）占主导地位；对于无法接受手术治疗的病人而言，局部治疗方式（单独使用及联合使用）是重要的治疗措施；全身治疗（化学治疗及分子靶向治疗）具有一定疗效；多种治疗方式的适当联合应用可发挥协同作用，提高疗效。此外，对于局部治疗还需要进一步改进设备、研发更好治疗药物及改良治疗方法并形成相关规范，以期可以彻底清除肿瘤、减少组织损伤、提升临床疗效，甚至达到手术根治效果，让更多的肿瘤病人从中受益。

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知识来源
人卫知识数字服务体系
作者：张万广教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院

专家简介
张万广，主任医师，教授，医学博士，美国Vanderbilt大学博士后。中华医学会外科学分会内分泌外科全国委员，中国医师协会外科学分会肿瘤外科全国委员，湖北省抗癌协会肝癌专业委员会秘书。国际肝胆胰协会会员、亚太肝胆胰协会会员。擅长各类复杂肝脏肿瘤、肝硬化门脉高压症、阻塞性黄疸、转移性肝癌、肝移植、胆胰疾病的手术治疗和术后规范化综合治疗。尤其在原发性和转移性肝癌手术根治、肝门部胆管癌手术切除、肝硬化门脉高压治疗方式的选择、胰头癌根治性切除、婴幼儿活体肝移植等方面具有独到的治疗方法。精通微创外科技术，技术上有多项创新。腹腔镜下能够熟练完成右半肝肿瘤切除、巨脾切除术、贲门周围血管离断术等。