张伟、陈孝平教授:小肝癌治疗进展与小肝癌早期诊治体系的建立
一、定义
近年来,得益于影像诊断技术的不断发展,肝癌早期诊断水平迅速提高,临床上小肝癌的病例数越来越多。小肝癌的早期发现大幅度提高了肝癌切除的疗效,从而极大改善了肝癌的预后,使肝癌由“不治之症”变为“部分可治之症”。
目前国际上对小肝癌的定义尚不统一,1983年日本肝癌研究组出版的《原发性肝癌临床和病理研究规范》中将小肝癌定义为直径小于2cm的病灶。肝癌肝移植的Milan标准为:单发的不大于5cm的癌灶,或者癌灶数目不超过3个,每个不大于3cm,并且不伴有血管浸润和远处转移。Llovet等在1999年提出的BCLC方案中以≤3cm肝癌为早期癌;2004年提出的修订BCLC方案中以≤2cm为极早期癌。AJCC/UICC第8版肝癌分期中对T分期进行了更新。一项包含1 019例肝癌病人的研究显示,直径<2cm的单发肿瘤,不论有无血管侵犯和组织学分级程度,病人都有较长的生存期。AJCC第8版肝癌分期系统根据肿瘤大小和有无血管侵犯,将T1又分成T1a和T1b,T1a指孤立肿瘤直径≤2cm,不论有无血管侵犯;T1b指孤立肿瘤直径>2cm且没有血管侵犯。根据我国《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》,将单发肿瘤≤3cm,或多个癌结节数目不超过2个,其最大直径总和≤3cm定义为小肝癌。复旦大学肝癌研究所的小肝癌定义为单发肿瘤结节<5cm或两个肿瘤结节直径总和<5cm。有研究显示小肝癌生长至直径3cm时,是其生物学特性由相对良性向高度恶性转变的重要时期;>3cm的肝癌发生微血管侵犯、卫星结节以及不良预后的风险显著增加,以≤3cm作为小肝癌的瘤体积标准能较好地反映早期肝癌的生物学特性。
二、处理方法
手术切除一直都被视为治疗小肝癌的金标准,近年来微创技术发展迅猛,在治疗上微创观念不断深入,小肝癌的临床治疗方式已由传统的“单一手术切除”演变为目前的“手术切除、局部治疗和肝移植相结合,辅以生物、免疫治疗”的综合治疗。临床上应用较为普遍的为外科手术切除、肝移植、射频或微波消融术、TACE、PEI、SBRT等,其中手术切除、肝移植以及局部消融治疗为根治性治疗方法。治疗方式的选择取决于肿瘤的大小,数目,位置和肝功能分级等,在小肝癌的理想治疗措施的选择上依然存在争议。
(一)手术切除
手术切除是小肝癌的首选治疗手段,是病人获得长期生存的重要途径。复旦大学肝癌研究所1 000例小肝癌手术切除后的5年存活率为62.7%,10年存活率为46.3%。中山大学肿瘤防治中心1964—1999年采用不规则肝切除和简化肝切除治疗小肝癌380例,术后5年生存率为57.13%。郭荣平等回顾性分析了406例手术切除小肝癌病人的生存情况,切除术后3年生存率为72.11%,其中262例肝肿瘤小于3cm病人的3年生存率为73.13%,144例肝肿瘤3~5cm病人的3年生存率为70.15%,全组术后2年和3年复发率分别为29.19%和39.18%。日本学者总结1990—1999年全日本手术切除肝癌12118例的疗效,其中直径≤2.0cm的小肝癌2 320例,术后5年生存率为66%;2.1~5.0cm的肝癌5 956例,5年生存率为53%。
手术切除方式包括解剖性肝切除(anatomical resection,AR)与非解剖性肝切除(non-anatomical resection,NAR)。NAR术后可留下较大部分功能单位的实质,保留>1cm的无肿瘤边缘。解剖性肝切除是以肝段为基本单位,切除其周围部分门静脉系统,对减少癌细胞的扩散转移及术后复发有一定的益处,是较合理的方法。但原发性肝癌病人多数伴有肝硬化背景,虽然规则性切除效果不错,但肝组织切除多,对肝脏储备能力的破坏大,可能导致病人术后肝功能衰竭而死亡。对于小肝癌而言,解剖性切除是否有必要,目前国内外仍存在争议。一项日本的全国范围内的多中心研究显示AR仅对2~5cm的肝癌带来生存获益,但是对于<2cm的小肝癌,与NAR比较,AR没有生存优势。韩国最近一项研究纳入1 572例肿瘤直径2~5cm的单发肝癌肝切除病例,根据AFP、异常凝血酶原(DCP)和肿瘤体积建立ADV评分判断肿瘤侵袭性,发现ADV≤4log或缺乏微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)的病人通过解剖性肝切除将得到更多生存获益。Shin S等纳入116例<3cm的进行过肝切除的小肝癌病人,在总体存活率和无复发存活率上,AR与NAR比较没有显著差别。对于怀疑MVI的病人,推荐肝切除时保证宽切缘(>1cm),有助于减少术后复发率。Yamashita等研究发现对于怀疑有MVI的小肝癌病人,解剖性肝切除比非解剖性肝切除及RFA有更好的总体存活率及无复发存活率。与此相似,Cucchetti A等研究发现对于合并肝硬化的早期肝癌,AR能显著降低低分化、MVI病人的早期复发率。韩双喜等进行荟萃分析发现解剖性切除有更好的3年、5年总存活率和1年、3年、5年无瘤存活率,作者认为对肝储备功能良好的病人,当肿瘤适宜于行解剖性肝段切除时应首选解剖性切除;对肝储备功能较差的病人,则应行非解剖性切除,避免术后发生肝功能衰竭。
随着腹腔镜技术的改进和新技术设备的发展,越来越多的肝胆外科中心采用腹腔镜肝切除术治疗小肝癌病人。2008年“路易斯维尔宣言”确定腹腔镜肝切除术主要适应证为:位于肝2~6段位置表浅的局限性病变;良性肿瘤直径≤5cm(外生性肿瘤除外);恶性肿瘤直径≤3cm,且未侵犯大血管或胆管。随着腹腔镜肝切除术技术的进步、设备和器械改进、经肋间隙穿刺孔、经胸和经腹膜后入路的应用,切除肿瘤的部位逐渐扩大到早期所谓的“非腹腔镜肝段”或肝后上段,即肝1、4a、7和8段,肿瘤的直径限制也扩大到8cm。2012年陈孝平教授倡导并组织国内肝脏外科专家制定我国首部《腹腔镜肝切除术专家共识和手术操作指南(2013版)》,并于2015年创立亚太及中国腹腔镜肝切除技术推广与发展专家委员会,对亚太地区和国内腹腔镜肝切除技术的推广与发展做出积极贡献。
研究表明腹腔镜肝切除术较传统开腹肝切除在肿瘤切缘、术中出血、血行转移、术后病死率、术后并发症发生率、住院时间等方面均有优势,在总体存活率和无复发存活率方面无统计学差异,因此腹腔镜肝切除在小肝癌治疗中的应用越来越受到重视。腹腔镜肝切除治疗小肝癌要严格选择适应证,要兼顾安全性和疗效。在判断可切除性时,要考虑小肝癌的位置及与肝脏重要血管胆管结构的解剖关系,位于肝脏周边区域的小肝癌是腹腔镜肝切除的良好适应证;位于肝后上段的困难部位的小肝癌,需要在具有丰富经验的肝胆外科中心完成。由于腹腔镜下控制大出血和准确判断手术切缘上存在一定局限性,位于肝脏深部的小肝癌,尤其是与血管胆管关系密切的病灶,可采用开腹手术或消融治疗完成。
对小肝癌合并门静脉高压、脾功能亢进病人进行全面的疾病评估是选择合理的治疗方案的前提和关键。不仅HCC决定其预后,而且门静脉高压、脾功能亢进及肝功能状态也是决定其预后的重要因素。①对肝功能良好的可切除HCC,若合并严重食管胃底静脉曲张、有出血史或出血倾向的病人可选择肝切除+脾切除+贲门周围血管离断术;若静脉曲张不重,而合并脾功能亢进者可行肝切除+脾切除。此术式既切除了HCC,又可预防出血,还纠正了脾功能亢进,是最为理想的方法。②对肝功能较差不能耐受手术,且伴有严重脾功能亢进者,可行HCC综合治疗+脾动脉栓塞,若合并严重食管胃底静脉曲张、有出血史或出血倾向的病人可行食管静脉套扎或注射硬化剂。③对伴有轻、中度静脉曲张、脾功能亢进不明显者,无须处理静脉曲张及脾脏,只需按HCC治疗原则处理小肝癌即可。
理论上,小肝癌最好的治疗方法是肝移植。肝移植在治疗肿瘤的同时移除了有肝硬化的病肝,可有效降低肝癌复发和逆转肝衰竭。器官供体的严重短缺是肝移植的一个难题,每年在移植名单上等待供体的病人有20%因等待时间过长而死亡,因此迫切需要将有限的供体分配给最有可能通过肝移植获得最大生存收益的病人。最广泛接受的肝癌肝移植选择标准是1996年Mazzaferro等提出的Milan标准。由于长期生存结果相似,UCSF标准等扩展标准也被普遍认为适合于肝癌肝移植病人。大多是肝癌肝移植标准是基于影像学结果,最近一些研究将肿瘤标志物纳入移植标准,以更好地选择用于肝移植的HCC病人。最常用的生物标志物之一是移植前的AFP水平。Hameed等报道,AFP水平>1 000ng/ml是HCC复发的唯一重要预测指标,并将其作为临界点,4.7%的病人AFP水平超过此临界点,将这些病人排除在LT之外会使移植后HCC总复发率降低20%。在一些亚洲肝移植中心,其他生物标志物(如DCP或PIVKA-Ⅱ)常用于肝癌病人。Chaiteerakij R等人发现,使用三种生物标志物,包括AFP、AFP-L3和DCP,能够预测肝癌肝移植术后复发风险,联合肿瘤标志物和Milan标准能更好地优化肝癌肝移植病人的选择。总之,越来越多的证据表明Milan标准可能过于严格,目前已经提出了几种替代肝癌肝移植标准,但尚未达成一致意见。
有研究报道,由于肿瘤进展,20%~30%等待肝移植的肝癌病人从等待名单中剔除。为了延迟肿瘤进展,减少肝癌病人在等待移植过程中因肿瘤进展而失去肝移植的机会,桥接治疗被提出。2012年内国际会议共识建议预计等待超过6个月的肝移植病人应接受桥接治疗。在最近发表的一项回顾性研究中,Mehta等发现以下因素是肝癌病人从等候名单中被剔除的高危因素:单发3~5cm肿瘤(相对于≤3cm),2或3个肿瘤,第一次局部区域治疗后缺乏完全反应,第一次局部区域治疗后高AFP水平。采用何种桥接治疗取决于肿瘤大小和数量以及肝功能。对于≤3cm的较小肿瘤,消融是最佳的方法。较大的病变和多个病变建议采用TACE或TARE治疗。近年来,SBRT已成为肝功能不良病人的桥接疗法,为这些病人提供了一种有前景的替代疗法。全身化疗仍然是实验性的,目前不推荐作为标准疗法。
拯救性肝移植(salvage liver transplantation,SLT)策略是指对肝功能良好的可切除小肝癌首先采取肝癌切除治疗,在术后出现肝癌肝内复发或肝功能衰竭时再行肝移植的治疗策略。小肝癌的根治性治疗包括肝部分切除术和肝移植。研究表明对于早期肝癌,与肝移植相比,肝切除术后的总生存率没有明显差异。但由于HCC的侵袭性和转移性,肝切除术后可能面临更高的肿瘤复发或肝功能恶化的风险。研究表明,近70%的病人在肝切除术后5年内会发生肝内复发。但令人欣慰的是,80%的根治性切除术后复发性HCC病人有机会接受肝移植手术。多数学者将肝功能良好(Child-Pugh A级)且符合肝移植纳入标准的可切除性复发性小肝癌病人列为拯救性肝移植策略的纳入对象。近期,Wang等对复发性肝癌采用拯救性肝移植还是治愈性局部区域治疗的比较研究进行了荟萃分析,总共7项回顾性研究的840例病人纳入分析,结果显示5年总生存率及1、3、5年无病生存率均是SLT优于治愈性局部区域治疗,提示拯救性肝移植策略能进一步提高复发性小肝癌的治疗效果。
(二)消融治疗
目前在临床中使用的消融治疗方法具有不同的细胞损伤机制。这些方法可大致分为通过高温加热引起热损伤的技术(射频和微波能量、超声波或激光能量),极端冷冻技术(如冷冻消融),暴露于细胞毒性化学物质(如乙醇或乙酸注射)或非热能(如不可逆电穿孔)。射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microwave ablation,MWA)是目前临床实践中使用最普遍的消融技术。两种类型的消融都会使组织温度升高到足以产生不可逆的细胞损伤区域。在高于60℃的温度下,细胞蛋白会立即发生不可逆的热损伤,导致细胞死亡,称为凝固性坏死。
虽然在实践中使用乙醇进行化学消融的时间最长,但在一项比较RFA和无水乙醇治疗Child-Pugh A级或B级肝硬化病人的单个早期HCC(大小≤3cm)的随机研究中,Lencioni等报道RFA与乙醇消融相比,2年无复发生存率显著提高(96%vs 62%)。Livraghi等研究也表明,与乙醇消融相比,RFA治疗中完全坏死率更高。因此,无水乙醇消融更常用于热消融在技术上不可行的情况,比如由于靠近附近重要管道结构,具有热损伤风险,或者需要更具成本效益的方法。无论选择何种消融方式,最佳消融结果与操作者的经验密切相关。Lee等人最近的研究中显示:对于接受RFA治疗早期HCC,由经验丰富的操作者(>70例)与经验不足的操作者(<10例)治疗的病人相比,2年HCC复发的风险显著降低。
在早期的报道中,RFA治疗<2cm(非常早期HCC)和3cm(早期HCC)的HCC肿瘤最有效,达到90%的完全坏死率;对于肝功能正常(Child-Pugh A级)、直径≤3cm的肿瘤,5年总体存活率可以达到61%~86%;对于直径≤2cm的肿瘤,RFA和MWA的长期疗效相似,总体存活率、无复发存活率及肿瘤进展时间两者没有显著差别。还有证据表明,与RFA相比,消融较大血管附近的病变,MWA更有效。对于>3cm的肝癌,使用RFA具有较差的局部肿瘤控制率和长期结果。直径3~5cm的病灶,完全坏死率下降至约为70%;>5cm的病变完全坏死率约为24%,并且在浸润性肿瘤中甚至更低。对于小于或等于3cm的肿瘤,大约10%的病例治疗后第12~18个月内在消融边缘出现局部肿瘤进展。虽然可以对消融边缘处的残余肿瘤进行重复消融,但是这些病人的长期存活率通常比完全消融的病人的低。对于小肝癌肿瘤侵袭性较强的特征,比如MVI、高水平肿瘤标志物、低分化肿瘤等,与局部肿瘤进展率较高,总体生存率较差有关。
目前对小肝癌行手术切除治疗还是消融治疗一直存在争议。在2008年的回顾性队列分析中,Livraghi等研究表明,对于≤2cm的小肝癌,RFA可代替手术切除,因为两组生存预后相似:RFA组的持续完全缓解率为97.2%,5年生存率为68.5%(当时报告的手术切除5年生存率为62%~70%)。然而,随着肿瘤直径的增加,特别是当肿瘤>4cm和5cm时,手术切除的长期效果更好。到目前为止,有5项前瞻性随机对照研究比较了消融治疗和手术切除的疗效。2006年陈敏山等研究纳入单发直径≤5cm的小肝癌,结果表明RFA组(n=71)与手术切除组(n=90)1、2、3、4年总生存率和无病生存率的差异无统计学意义,手术切除组并发症发生率更高。2010年Huang等纳入230例符合Milan标准的小肝癌病人,无论是总体存活率还是无复发存活率,RFA组都显著差于手术切除组,研究者认为对于符合Milan标准的小肝癌手术切除的效果更好。2012年Feng等纳入168例肿瘤最大直径≤4cm,最多两个病灶的小肝癌病人,手术切除组和RFA组在总生存率和无复发生存率上没有显著差异。2014年Fang等纳入120例单发直径≤3cm的小肝癌病例,在1、2、3年的总生存率和无复发生存率上RFA组和手术切除组没有显著差异,RFA组有更少的并发症发生率和住院时间。2018年Lee等纳入63例单发肿瘤直径2~4cm的小肝癌病例,5年总生存率没有显著不同,但是3、5年的无病生存率手术切除组显著优于RFA组,RFA组的肝内复发率更高。各个研究结果存在差异的主要原因包括:研究的小肝癌纳入标准不一样,RFA的疗效容易受到医生经验和设备的影响。最近一项纳入以上5项前瞻性随机对照研究的荟萃分析表明,RFA和手术切除有相似的1、3年总生存率,但5年总生存率RFA组显著低于手术切除组,而且总体复发率更高。
(三)TACE
原理是将导管选择性地插入肿瘤供血动脉,并将栓塞材料和化学治疗药物注入肿瘤内。这样,一方面肿瘤血供减少,引起肿瘤缺血坏死,另一方面化学治疗药物流失减少,增加了肿瘤细胞与药物的接触时间,起到化疗与栓塞并举的作用,从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前,TACE主要适用于不能或不愿意手术或RFA治疗、没有血管侵犯和肝外转移、肝功能良好、多中心的小肝癌病人。
Bargellini等报道了对于符合Milan标准的HCC病人接受RFA(n=315)或者TACE(n=215)进行一线治疗,单变量分析RFA组较TACE组有更长的生存期,而倾向性评分匹配后,两组总体生存率差异无统计学意义。而另一项类似研究却发现:对于符合Milan标准的小肝癌病人,接受TACE治疗的病人的长期生存率显著差于接受RFA治疗的病人。Kim JW等研究表明,对于巴塞罗那(BCLC)0期的小肝癌病人,TACE和RFA治疗的病人5年总生存期无明显差异,提示对于BCLC 0期且不适合手术及RFA治疗的小肝癌病人,TACE可作为替代治疗。对于BCLC A期肝癌病人,TACE可降低长期局部肿瘤进展率。Martin AN等研究发现,对于直径≤3cm的单发小肝癌,TACE、RFA或者TACE联合RFA有相似的1年无复发生存率和5年总生存率。
传统TACE以碘化油为栓塞材料,远期栓塞效果欠佳、全身毒副作用大等缺点一直困扰着众多学者,为此学界一直致力于新栓塞材料的研究。载药微球(drug-eluting beads,DEB)作为肝癌栓塞治疗的新兴材料,具有可观的栓塞效果和较低的全身毒副作用,其用途和前景受到广大研究者的关注。近期,Lee IJ等比较了传统TACE和DEB-TACE治疗直径≤5cm的单发小肝癌的疗效,研究发现两组病人的总体存活率相似,但是传统TACE无进展存活率要比DEB-TACE更长;这项研究还表明,直径1.0~2.0cm小肝癌的DEB-TACE术后肿瘤反应明显差于直径2.1~5.0cm肝癌的肿瘤反应。Manini MA等对55例符合Milan标准的肝癌病人采用DEB-TACE进行治疗,第一次TACE后53%的病人出现完全缓解,1、2、3年的无瘤生存率分别为29%、21%和9%,研究者认为DEB-TACE等可有效控制肝癌肝移植病人等待期间的肿瘤进展。
(四)放疗
近年来,随着精确放疗技术的快速发展,肝癌放疗的临床应用逐渐增多,大量研究证实放疗为早、中、晚各期肝癌病人均可以带来临床获益。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南是目前国际上最全面,同时也是最受认可的肿瘤临床实践指南之一。专家组对SBRT进行了特别推荐,可作为消融/TACE等治疗手段的替代方案,消融/TACE等治疗失败后的选择方案,或者消融/TACE禁忌证病人的治疗选择。2016年第七届亚太地区肝癌领域的专家协会(APPLE)年会制定了小肝癌SBRT共识,该共识明确了小肝癌和SBRT的定义、指征、放疗效果和毒副作用、放疗剂量、放疗技术和影像学随访的变化。该共识认为SBRT是早期肝癌(单发的不大于5cm的癌灶,或者癌灶数目不超过3个,每个不大于3cm)的有效治疗方法。我国《2016年原发性肝癌放疗共识》推荐:小肝细胞癌不宜手术切除者,SBRT与射频消融一样,作为不能手术的肝细胞癌的替代治疗手段。日本Sanuki等报道185例直径<5cm的肝细胞癌接受SBRT,3年局部控制率和总体存活率分别为91%和70%。我国报道的5年总生存率为64%,与文献报道的小肝癌外科手术切除或肝移植的生存情况相似。Wahl DR等报道224例不能手术切除的小肝细胞癌,其中161例接受RFA,63例接受SBRT,回顾性分析显示射频消融和SBRT的1、2年总生存率两组无显著差别。一项单中心研究比较了209例小肝癌病人接受TACE和SBRT治疗的结果,两组总体存活率没有显著差异,但与TACE相比,SBRT组的2年局部控制率更高。SBRT对于等待肝移植的HCC病人也是一种合适的桥接疗法。Katz AW等回顾性分析了18例接受SBRT治疗的肝癌病人,其中的11例随后成功进行了原位肝移植。
(五)联合治疗
1.TACE联合消融治疗
目前联合治疗中应用最广泛的是TACE联合消融治疗。TACE相对于RFA的顺序和时间是一个有争议的问题。如果RFA术前行TACE,栓塞了肿瘤的供血动脉,一方面能使肿瘤缺血、坏死,使肿瘤缩小,另一方面也减少了RFA治疗时的“热流失效应”,使消融范围更大、更彻底。如果首先进行消融治疗,TACE可以针对尚未完全消融的肿瘤边缘残余区域进行治疗。研究表明,使用联合疗法可以对大于3cm的病灶达到完全反应的效果。在一项前瞻性随机对照试验中,Peng等比较TACE联合RFA与RFA单独用于≤7cm的单发肝癌的疗效,研究发现当TACE与RFA联合应用时,总体生存率(4年生存率,62%vs 45%)和无复发生存率(4年生存率,55%vs 39%)显著优于单独RFA组。联合TACE和消融治疗直径小于3cm的肿瘤的作用是有争议的,一些研究表明,与单独消融相比没有明显的优势。一项将TACE与RFA或MWA联合用于患有Child-Pugh A级或B级肝硬化且肝癌≤5cm的病人的研究发现:直径3~5cm的肿瘤,TACE和MWA的完全缓解率高于TACE和RFA的完全缓解率;但是对于较小病灶,在反应率和存活率上两组没有差异,组间也没有差异。日本学者Shibata等前瞻性的纳入89例肿瘤直径≤3cm的小肝癌,比较RFA联合TACE与单独RFA治疗的疗效,发现1、2、3、4年的局部肿瘤进展率、总体生存率、无进展生存时间及无复发生存时间两组间没有显著差异,因此认为没有必要联合治疗小肝癌。
2.消融治疗联合全身系统治疗
一些研究将RFA与索拉非尼联合,索拉非尼是一种抑制血管生成的多激酶抑制剂,对提高晚期肝癌病人的生存率有一定的效果。几项初步小型研究报告显示与单独使用RFA相比,RFA后联合索拉非尼治疗降低早期HCC病人肿瘤复发率,提高了总体生存率。但是,近期评估索拉非尼用于肝癌切除或射频术后辅助治疗的疗效和安全性的STORM研究发现:与安慰剂组相比,索拉非尼并未改善无复发存活率。另有研究表明,脂质体多柔比星联合消融可以增加局部肿瘤细胞的细胞毒性,并扩大消融范围。最近的一项Ⅲ期前瞻性随机研究,纳入701例不可切除的肝细胞癌病变病人,肿瘤直径3~7cm,RFA联合热敏脂质体阿霉素与单独RFA相比3年总生存率没有改善;然而,在285例接受延长消融时间(>45分钟)病人的亚组分析中,联合治疗组的总生存率得到改善。消融治疗与免疫治疗的联合也是目前研究的热点。局灶性肿瘤消融有可能通过细胞损伤释放肿瘤抗原,同时也引发一系列局部组织反应,包括炎症,血管通透性改变和免疫细胞募集,增强免疫疗法的疗效。在最近的一项试验性研究中,21例病人患有晚期多发肝癌,用CTLA-4抑制剂治疗4周,然后用RFA或冷冻消融,消融后再行持续免疫治疗,在26%的病人中观察到部分反应,在随访过程中肿瘤活检显示细胞毒性CD8+T细胞水平增加。
参考文献
[1]BRUIX J,TAKAYAMA T,MAZZAFERRO V,et al.Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma afterresection or ablation(STORM):a phase 3,randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol,2015,16(13):1344-1354.
[2]DUFFY A G,ULAHANNAN S V,MAKOROVA-RUSHER O,et al.Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2017,66(3):545-551.
[3]Liver Cancer Study Group of Japan.classification of primary liver cancer.first english edition[M].Tokyo:Kanehara Press Co,1997.
[4]MAZZAFERRO V,REGALIA E,DOCI R,et al.Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med,1996,334(11):693-699.
[5]LLOVET J M,BRÚ C,BRUIX J.Prognosis of hepatocellular carcinoma:the BCLC staging classification[J].Semin Liver Dis,1999,19(3):329-338.
[6]AMIN M B,EDGE S B,GREENE F L,et al.AJCC Cancer Staging Manual[M].8th ed.New York:Springer,2016.
[7]SHINDOH J,ANDREOU A,ALOIA T A,et al.Microvascular invasion does not predict long-term survival in hepatocellular carcinoma up to 2 cm:reappraisal of the staging system for solitary tumors[J].Ann Surg Oncol,2013,20(4):1223-1229.
[8]吴孟超,汤钊猷,刘彤华,等.原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)[J].临床肝胆病杂志,2015,31(3):241-246.
[9]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(10):929-946.
[10]周信达,汤钊猷,杨秉辉,等.1000例小肝癌手术切除经验[J].中国实用外科杂志,2001,21(1):41-44.
[11]丛文铭,吴孟超.小肝癌生物病理学特性研究进展[J].国外医学:肿瘤学分册,1989,4:198-199.
[12]TAK W Y,LIN S M,WANG Y,et al.PhaseⅢ HEAT study adding lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin to radiofrequency ablation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma lesions[J].Clin Cancer Res,2018,24(1):73-83.
[13]张耀军,陈敏山.小肝癌的多学科治疗策略[J].中国癌症防治杂志,2017,9(6):423-426.
[14]郭荣平,李锦清,李国辉,等.小肝癌的临床治疗[J].中国医学科学院学报,2006,28(3):318-321.
[15]IKAI I,ARII S,KOJIRO M,et al.Reevaluation of prognostic factors for survival after liver resection in patients with hepatocellular carcinoma in a Japanese nationwide survey[J].Cancer,2004,101(4):796-802.
[16]EGUCHI S,KANEMATSU T,ARII S,et al.Comparison of the outcomes between an anatomical subsegmentectomy and a non-anatomical minor hepatectomy for single hepatocellular carcinomas based on a Japanese nationwide survey[J].Surgery,2008,143(4):469-475.
[17]JUNG D H,HWANG S,LEE Y J,et al.Small hepatocellular carcinoma with low tumor marker expression benefits more from anatomical resection than tumors with aggressive biology[J].Ann Surg,2019,269(3):511-519.
[18]SHIN S,KIM T S,LEE J W,et al.Is the anatomical resection necessary for single hepatocellular carcinoma smaller than 3 cm:single-center experience of liver resection for a small HCC[J].Ann Hepatobil Pancreat Surg,2018,22(4):326-334.
[19]YAMASHITA Y I,IMAI K,YUSA T,et al.Microvascular invasion of single small hepatocellular carcinoma≤3 cm:Predictors and optimal treatments[J].Ann Gastroenterol Surg,2018,2(3):197-203.
[20]CUCCHETTI A,QIAO G L,CESCON M,et al.Anatomic versus nonanatomic resection in cirrhotic patients with early hepatocellular carcinoma[J].Surgery,2014,155(3):512-521.
[21]韩双喜,吴德全.解剖性和非解剖性切除治疗单个小肝癌疗效的Meta分析[J].中华普通外科杂志,2011,26(10):864-865.
[22]BUELL J F,CHERQUI D,GELLER D A,et al.The international position on laparoscopic liver surgery:The Louisville Statement,2008[J].Ann Surg,2009,250(5):825-830.
[23]陈孝平.腹腔镜肝切除术专家共识和手术操作指南(2013版)[J].中华外科杂志,2013,51(4):289-292.
[24]JIANG S,WANG Z,OU M,et al.Laparoscopic versus open hepatectomy in short-and long-term outcomes of the hepatocellular carcinoma patients with cirrhosis:a systematic review and meta-analysis[J].J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2019,29(5):643-654.
[25]陈孝平,曹志新.肝细胞性肝癌合并门静脉高压脾功能亢进的外科处理[J].中国实用外科杂志,2004,24(12):716-718.
[26]YAO F Y,FERRELL L,BASS N M,et al.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival[J].Hepatology,2001,33(6):1394-1403.
[27]HAMEED B,MEHTA N,SAPISOCHIN G,et al.Alpha-fetoprotein level>1000ng/mL as an exclusion criterion for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria[J].Liver Transpl,2014,20(8):945-951.
[28]CHAITEERAKIJ R,ZHANG X,ADDISSIE B D,et al.Combinations of biomarkers and Milan criteria for predicting hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation[J].Liver Transpl,2015,21(5):599-606.
[29]CLAVIEN P A,LESURTEL M,BOSSUYT P M,et al.Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma:an international consensus conference report[J].Lancet Oncol,2012,13(1):e11-22.
[30]MEHTA N,DODGE J L,GOEL A,et al.Identification of liver transplant candidates with hepatocellular carcinoma and a very low dropout risk:implications for the current organ allocation policy[J].Liver Transpl,2013,19(12):1343-1353.
[31]陈杰,李相成.早期肝癌的手术治疗:肝切除与肝移植比较[J].中华肝胆外科杂志,2010,16(10):794-797.
[32]MARGARIT C,ESCARTIN A,CASTELLS L,et al.Resection for hepatocellular carcinoma is a good option in Child Turcotte-Pugh class A patients with cirrhosis who are eligible for liver transplantation[J].Liver Transpl,2005,11(10):1242-1251.
[33]KAMIYAMA T,NAKANISHI K,YOKOO H,et al.Recurrence patterns after hepatectomy of hepatocellular carcinoma:implication of Milan criteria utilization[J].Ann Surg Oncol,2009,16(6):1560-1571.
[34]POON R T,FAN S T,LO C M,et al.Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function:implications for a strategy of salvage transplantation[J].Ann Surg,2002,235(3):373-382.
[35]WANG H L,MO D C,ZHONG J H,et al.Systematic review of treatment strategy for recurrent hepatocellular carcinoma:Salvage liver transplantation or curative locoregional therapy[J].Medicine(Baltimore),2019,98(8):e14498.
[36]LENCIONI R A,ALLGAIER H P,CIONI D,et al.Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis:randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection[J].Radiology,2003,228(1):235-240.
[37]LIVRAGHI T,GOLDBERG S N,LAZZARONI S,et al.Small hepatocellular carcinoma:treatment with radiofrequency ablation versus ethanol injection[J].Radiology,1999,210(3):655-661.
[38]LEE T Y,LIN J T,HO H J,et al.Evaluation of the effect of cumulative operator experience on hepatocellular carcinoma recurrence after primary treatment with radiofrequency ablation[J].Radiology,2015,276(1):294-301.
[39]BRUNELLO F,CANTAMESSA A,GAIA S,et al.Radiofrequency ablation:technical and clinical long-termoutcomes for single hepatocellular carcinoma up to 30 mm[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(7):842-849.
[40]FRANCICA G,SAVIANO A,DE SIO I,et al.Longterm effectiveness of radiofrequency ablation for solitary small hepatocellular carcinoma:a retrospective analysis of 363 patients[J].Dig Liver Dis,2013,45(4):336-341.
[41]XU Y,SHEN Q,WANG N,et al.Microwave ablation is as effective as radiofrequency ablation for veryearlystage hepatocellular carcinoma[J].Chin J Cancer,2017,36(1):14.
[42]LUCCHINA N,TSETIS D,IERARDI A M,et al.Current role of microwave ablation in the treatment of small hepatocellular carcinomas[J].Ann Gastroenterol,2016,29(4):460-465.
[43]LIVRAGHI T,GOLDBERG S N,LAZZARONI S,et al.Hepatocellular carcinoma:radio-frequency ablation of medium and large lesions[J].Radiology,2000,214(3):761-768.
[44]LENCIONI R,CIONI D,CROCETTI L,et al.Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis:long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation[J].Radiology,2005,234(3):961-967.
[45]YIN X Y,XIE X Y,LU M D,et al.Percutaneous thermal ablation of medium and large hepatocellular carcinoma:long-term outcome and prognostic factors[J].Cancer,2009,115(9):1914-1923.
[46]LIVRAGHI T,MELONI F,DI STASI M,et al.Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis:is resection still the treatment of choice[J].Hepatology,2008,47(1):82-89.
[47]LIU H,WANG Z G,FU S Y,et al.Randomized clinical trial of chemoembolization plus radiofrequency ablation versus partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria[J].Br J Surg,2016,103(4):348-356.
[48]CHEN M S,LI J Q,ZHENG Y,et al.A prospective randomized trial comparing percutaneous localablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg,2006,243(3):321-328.
[49]HUANG J,YAN L,CHENG Z,et al.A randomized trial comparing radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan criteria[J].Ann Surg,2011,254(5):838-839.
[50]FENG K,YAN J,LI X,et al.A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2012,57(4):794-802.
[51]FANG Y,CHEN W,LIANG X,et al.Comparison of long-term effectiveness and complications of radiofrequency ablation with hepatectomy for small hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol,2014,29(1):193-200.
[52]LEE H W,LEE J M,YOON J H,et al.A prospective randomized study comparing radiofrequency ablation and hepatic resection for hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Treat Res,2018,94(2):74-82.
[53]XU X L,LIU X D,LIANG M,et al.Radiofrequency ablation versus hepatic resection for small hepatocellular carcinoma:systematic review of randomized controlled trials with meta-analysis and trial sequential analysis[J].Radiology,2018,287(2):461-472.
[54]BARGELLINI I,SACCO R,BOZZI E,et al.Transarterial chemoembolization in very early and early-stage hepatocellular carcinoma patients excluded from curative treatment:a prospective cohort study[J].Eur J Radiol,2012,81(6):1173-1178.
[55]LIU P H,LEE Y H,HSU C Y,et al.Survival advantage of radiofrequency ablation over transarterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma and good performance status within the Milan criteria[J].Ann Surg Oncol,2014,21(12):3835-3844.
[56]KIM J W,KIM J H,SUNG K B,et al.Transarterial chemoembolization vs.radiofrequency ablation for the treatment of single hepatocellular carcinoma 2 cm or smaller[J].Am J Gastroenterol,2014,109(8):1234-1240.
[57]MARTIN A N,WILKINS L R,DAS D,et al.Efficacy of radiofrequency ablation versus transarterial chemoembolization for patients with solitary hepatocellular carcinoma≤3cm[J].Am Surg,2019,85(2):150-155.
[58]LEE I J,LEE J H,LEE Y B,et al.Effectiveness of drug-eluting bead transarterial chemoembolization versus conventional transarterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma in Child-Pugh class A patients[J].Ther Adv Med Oncol,2019,11:1-4.
[59]MANINI M A,SANGIOVANNI A,MARTINETTI L,et al.Transarterial chemoembolization with drug-eluting beads is effective for the maintenance of the Milan-in status in patients with a small hepatocellular carcinoma[J].Liver Transpl,2015,21(10):1259-1269.
[60]杨咏强,田野.原发性肝癌放疗的指南推荐解读[J].中华放射肿瘤学杂志,2018,27(5):538-541.
[61]ZENG Z C,SEONG J,YOON S M,et al.Consensus on stereotactic body radiation therapy for small-sized hepatocellular carcinoma at the 7th Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Meeting[J].Liver Cancer,2017,6(4):264-274.
[62]中华医学会放射肿瘤学分会,中国生物医学工程学会精确放疗分会肝癌学组,与消化系统肿瘤专家委员会,等.2016年原发性肝癌放疗共识[J].中华放射肿瘤学杂志,2016,25(11):1141-1150.
[63]SANUKI N,TAKEDA A,OKU Y,et al.Stereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma:a retrospective outcome analysis in 185 patients[J].Acta Oncol,2014,53(3):399-404.
[64]SU T S,LIANG P,LU H Z,et al.Stereotactic body radiation therapy for small primary or recurrent hepatocellular carcinoma in 132 Chinese patients[J].J Surg Oncol,2016,113(2):181-187.
[65]WAHL D R,STENMARK M H,TAO Y,et al.Outcomes after stereotactic body radiotherapy or radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma[J].J Clin Oncol,2016,34(5):452-459.
[66]SAPIR E,TAO Y,SCHIPPER M J,et al.Stereotactic Body Radiation Therapy as an Alternative to Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2018,100(1):122-130.
[67]KATZ AW,CHAWLA S,QU Z H,et al.Stereotactic hypofractionated radiation therapy as a bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma:clinical outcome and pathologic correlation[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,83(3):895-900.
[68]PENG Z W,ZHANG Y J,CHEN M S,et al.Radiofrequency ablation with or without transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma:a prospective randomized trial[J].J Clin Oncol,2013,31(4):426-432.
[69]LU Z,WEN F,GUO Q,et al.Radiofrequency ablation plus chemoembolizationversus radiofrequency ablation alone for hepatocellular carcinoma:a meta-analysis of randomized-controlled trials[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(2):187-194.
[70]ABDELAZIZ A O,ABDELMAKSOUD A H,NABEEL M M,et al.Transarterial chemoembolization combined with either radiofrequency or microwave ablation in management of hepatocellular carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev,2017,18(1):189-194.
[71]SHIBATA T,ISODA H,HIROKAWA Y,et al.Small hepatocellular carcinoma:is radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization more effective than radiofrequency ablation alone for treatment[J].Radiology,2009,252(3):905-913.
[72]LLOVET J M,RICCI S,MAZZAFERRO V,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med,2008,359(4):378-390.
[73]FENG X,XU R,DU X,et al.Combination therapy with sorafenib and radiofrequency ablation for BCLC stage 0-B1 hepatocellular carcinoma:a multicenter retrospective cohort study[J].Am J Gastroenterol,2014,109(12):1891-1899.
[74]KAN X,JING Y,WAN Q Y,et al.Sorafenib combined with percutaneous radiofrequency ablation for the treatment of medium-sized hepatocellular carcinoma[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(2):247-255.
知识来源
人卫知识数字服务体系
作者:张伟、陈孝平教授,华中科技大学同济医学院附属同济医院
专家简介
张伟:副教授,副主任医师,硕士研究生导师。2007年获得华中科技大学同济医学院附属同济医院外科学博士学位,师从我国著名肝胆外科学家陈孝平院士。2013年至2014年在美国克利夫兰诊所移植中心做博士后研究。现任中国腹腔镜肝切除推广与发展委员会秘书,中国医师协会外科医师分会胆道外科专业委员会青年委员,中国医师协会微无创医学专业委员会肝胆外科专委会委员,国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会委员,国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员,上海吴孟超医学科技基金会肝胆腔镜外科医师联盟副理事长,湖北省临床肿瘤学会青年委员会委员,国际肝胆胰协会会员。主持国家自然科学基金1项,参加国家及省部级科研项目7项。作为主要参与者获2012年中国抗癌协会科技奖一等奖、2010年教育部高等学校科学研究优秀成果奖科学技术进步奖二等奖、2010年湖北省科学技术进步奖一等奖各一项。
陈孝平:中国科学院院士,教授、博士生导师,华中科技大学同济医学院同济医院外科学系主任、肝脏外科中心主任、肝胆胰外科研究所所长,对普通外科疾病的诊断及治疗积累了丰富经验。在肝胆胰外科领域取得了巨大的成就,施行过各类手术一万多例。其成果得到国内外同行认同,先后获国家科学与技术进步奖二等奖、教育部提名国家科技进步奖一等奖、中华医学科技奖一等奖和湖北省科技进步奖一等奖各1项;2007年获何梁何利科学与技术进步奖;2008年获中国肝胆胰外科领域杰出成就金质奖章;2010年获教育部科学技术进步二等奖;2012年获中国抗癌协会科技奖一等奖;2013年获湖北省科技推广奖一等奖。他注重自身科学及医疗道德培养,被评为全国教学名师(2006),全国卫生单位先进个人(2007),卫生部有突出贡献的中青年专家(2008),全国五一劳动奖章(2011);全国医德标兵(2013);获国家级教学成果奖二等奖1项。主编全国高等学校八年制及七年制临床医学规划教材《外科学》共3套,五年制《外科学》(第8版),配套教材、专著及参考书20余部。
陈孝平现任国际肝胆胰协会常务理事,亚太肝胆胰协会主席,国际肝胆胰协会中国分会主席,美国外科学会Honorary Fellowship,美国外科学院Fellowship,国际外科组织(ISG)成员,中华医学会外科学分会常务委员兼肝脏学组组长,中国医师协会外科学分会副会长;任国家973项目咨询专家委员会专家;任4种国外杂志副编委和编委、50多种国内杂志的主编和编委;先后主办5届大型国际性肝胆胰学术研讨会,对推动相关领域的国际交流作出重要贡献。
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