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“追杀”恶性肿瘤第一元凶—肺癌

来源:    时间:2018年11月16日    点击数:    5星

每年11月为“全球肺癌关注月”,11月17日为“国际肺癌日”。这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议,目的是呼吁世界各国重视肺癌的预防,提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识,普及肺癌的规范化诊疗知识,从而有效地降低肺癌的发病率和死亡率。

肺癌仍然是全球恶性肿瘤的“头号杀手”,占居发病率、死亡率首位。据全球权威机构GLOBOCAN今年9月份最新统计:2018年全球肺癌预计将有1810万例新发病例和960万人死亡。中国也不例外,每年肺癌的发病和死亡人数分别达到73万多和61万多,同样位居恶性肿瘤榜首。我国肺癌患者5年生存率只有16%左右,平均每30秒钟就有一人死于肺癌!

从第一个“全球肺癌关注月”至今,已经走过了18个春秋!肺癌的发病率和死亡率持续居高不下,并且这两个数字又非常接近,留给我们的思考应该很多!

首先,肺癌的发病率怎么才能降下来?除外控烟、控制空气污染等等,我们还有多少手段可用?第二,大部分肺癌患者在诊断时已属中晚期,失去了最佳治疗机会,这种局面怎么改变?第三,肺癌的治疗,从手术、放化疗,到靶向治疗、抗血管治疗、综合治疗,再到目前既古老却又方兴未艾、如日中天,可能改变未来肺癌治疗格局的免疫治疗,对于此我们该有怎样的期待?对这三个问题的回答,大致可以基本勾勒出我们防控肺癌的现状和希望。在第18个“全球肺癌关注月”里,我们一起盘点一下:

降低肺癌发病率,最重要风险因素我们可能知之甚少。

目前肺癌的病因尚不完全明确。长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系,其患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍,并且开始吸烟的年龄越小,患肺癌的几率越高。此外,年龄、生活方式、空气污染,职业和环境接触、电离辐射以及遗传等,都可以是肺癌的危险因素。

从发病人数来看,中国是绝对的肺癌大国,每年新发及死亡病例中超过三分之一来自于中国!肺癌的高危人群包括长期吸烟者、慢性支气管炎、肺结核等肺部疾病患者、体内外接受过量放射线照射者、长时间接触煤烟或油烟者、矿工。2014年“世界癌症报告”中,WHO特别指出:中国减少煤炉的使用也是预防肺癌的重要措施。另外,每年定期体检也有助于肺癌的早期发现及治疗。

然而,肺癌病因的复杂,的确给我们的肺癌防控带来了极大的挑战!我们似乎面临着“到处可以下手却又好像无从下手”的局面!一方面,控烟、减少空气污染的确是有效的。全球许多国家,比如英国、美国、荷兰等发达国家,通过控烟和使用清洁能源,使男性肺癌死亡率已趋于稳定或下降。另一方面,从GLOBOCAN发布的世界各国肺癌发病率排名来看,控烟和空气污染治理比较好的那些发达国家却又是肺癌发病率最高的,也就是说,发达国家肺癌发病率要显著高于发展中国家。发病率最低的反而是斐济、苏丹、尼日利亚、马里、塞内加尔和喀麦隆这样一些相对落后的发展中国家。这提示我们,癌症的发生率,包括肺癌,不仅与吸烟、环境因素有关,人口的老龄化、生活方式的改变可能影响更大!

柴静的著名访谈视频《穹顶之下》曾说,中国过去十年,肺癌发病率增长了300%多。这是事实,但有观点认为,其主要原因并不是空气污染,而是由于中国经济增长和医疗卫生条件的改善,导致了人均寿命快速上升,大家可以活得更长了,老年人比例更高了,所以癌症(包括肺癌)的发病率就迅速上升,正在接近挪威、美国这些发达国家的水平。这一点与全球统计数字中肺癌发病率最高国家的排名不谋而合。

如果把肺癌的风险因素排排序,最重要的如果是年龄因素、第二位的是吸烟,其他可能是空气污染、生活方式、职业和环境接触、电离辐射以及遗传因素等。因此,从肺癌的防控角度,我们正在做的包括控烟、改善环境、倡导健康的生活方式和避免职业接触等等,这些都是有效的。然而,最重要的年龄因素,我们该如何破解?当然,我们不可能为了肺癌发病率下降而倒退回非洲那样的人均寿命不足60岁的不发达时代。那么如何在长寿的前提下寻找降低年龄相关的癌症发生率,这一点我们目前可能还知之甚少!

肺癌早期诊断最行之有效的方法是什么?

肺癌不仅是发病率最高,死亡率也占据了恶性肿瘤之首!目前我国有70%的肺癌患者在初诊的时候就已经处于晚期肺癌了,已经失去了手术或其他许多治疗的最佳时机。

那么,造成肺癌早期诊断难的原因主要有哪些呢?

第一,肺癌在早期时可无症状,不易发现,往往通过健康体检或就诊其它疾病时发现,此时已经进入了中晚期;第二,肺癌早期的临床症状不显著,包括咳嗽、气短、胸闷、咳中带血,与其它常见呼吸道疾病如下呼吸道感染、慢阻肺、肺气肿,肺结核等很相似,很容易被忽视;第三,民众的健康意识,包括医务工作者对肺癌的认识、健康教育、健康筛查等,与发达国家相比仍都有很大差距,导致高危人群未能及时定期到医院做肺癌筛查。

肺癌早期筛查,以往认为定期的痰细胞学检查及胸部X射线胸片可以早期诊断。但近年来的研究,包括美国国立癌症研究肺癌筛查试验显示:应用痰细胞学和X射线胸片定期筛查不能提高肺癌的早期诊断率及降低死亡率。因此,目前肺癌早期筛查普遍应用的方法是低剂量胸部CT(LDCT)检查,其检出率大约是X胸片的4倍。虽然LDCT肺癌筛查也存在争议,比如伴随假阳性率的问题,但大量的研究表明LDCT检查仍是公认行之有效的肺癌筛查方法。

日本是世界上最早开展LDCT肺癌筛查的国家,肺癌5年生存率10年间从1989年的47.8%提高到了1999年的62.0%。美国最早开展了LDCT肺癌筛查的随机对照研究LSS(NLST预实验,2000年,3318例)和NLST研究(2002年,53454例)。在欧洲,小样本研究如MILD(意大利2005年,4099例)、DANTE(意大利2001年,2500例)、ITALUNG(意大利2004年,3206例)、DLSCT(丹麦2004年,4104例)的成本效率较低,LUSI(德国2007年,4052例)和UKLS(英国2011年,4055例)正在进行;NELSON(荷兰比利时2003年,15822例)是一项大样本随机对照研究,经过10年随访,于2018年世界肺癌大会报道男性肺癌死亡率下降26%,女性肺癌死亡率下降39%~61%,说明LDCT筛查肺癌获益较NLST更大,尤其是女性。

总之,目前肺癌专家普遍推荐:40岁以上健康人或有高危因素,如长期大量吸烟、有遗传因素等,应当每年做胸部CT检查。肿瘤标记物、循环肿瘤细胞、抗体等也可以协助诊断早期肺癌。当然,如有条件做正电子发射断层扫描(PET-CT),对早期诊断可能帮助更大。

肺癌治疗有望开创新局面

肿瘤的治疗手段近年来发展很快,特别是肺癌的治疗。肺癌的治疗大致可分为外科治疗、放疗和内科治疗。目前肺癌首选的治疗仍为外科手术治疗,但由于确诊时患者多以已处于中晚期,因此一般来说,早期肺癌(I、II、部分IIIA期)仍以手术根治切除为主,晚期肺癌则以全身治疗加局部控制为主。

肺癌的外科治疗,既古老又发展迅猛,且始终占据主要地位的治疗手段。不仅手术的术式不断更新,而且随着器械外科和微创技术的发展,胸腔镜手术也越来越成熟,从切口三孔到单孔,从楔形到支气管血管成形等复杂手术,均可通过胸腔镜完成。微创手术使患者创伤小,恢复更快,很好地提高患者的生活质量。而那些不能手术的患者,还可以通过射频消融、微波、放疗等手段,达到局部控制。

相比有200多年历史的外科手术,化疗相对年轻,大概只有70多年。一般认为,第一代化疗药物是二战期间的1943年,氮芥被用于治疗淋巴瘤成为近代肿瘤化疗的开端,也是化疗史上的第一个里程碑。随后,1948年氨甲蝶呤出现,1955年长春花碱类用于临床。1957年环磷酰胺和氟尿嘧啶用于临床,成为第二个里程牌。第二代化疗药物则是上世纪六十年代末到七十年代初,阿霉素、顺铂用于临床,成为第三个里程碑。第三代化疗药物则是从八十年代紫杉醇进入临床,吉西他滨、多西他赛、伊利替康、奥沙利铂相继进入临床。

化疗也被称为细胞毒治疗,其基本原理是在肿瘤细胞不同细胞周期给予不同机制的细胞毒药物,达到杀死肿瘤细胞的目的。由于这种细胞毒药物对正常细胞和肿瘤细胞并无选择性,因此,化疗很大的问题是其不良反应。包括胃肠道反应、骨髓抑制、心、肺毒性、肝肾功能损害、神经毒性、泌尿生殖系统毒性、皮肤粘膜损害、局部刺激、静脉炎、过敏等。为此一批化疗辅助药,如止吐药5-HT3受体阻断剂、升白药如集落细胞刺激因子等应运而生,客观上为提高化疗药物的剂量,增进疗效和减少毒副反应,起到了保驾护航的积极作用。化疗的发展,特别是为那些无法进行手术治疗的晚期肺癌患者找到了一种可以治疗的方法。早在1995年,就有研究报道化疗可使一年生存率由5%升高到15%,因此,化疗对于非小细胞肺癌(NSCLC)有着重要价值。然而,化疗虽然取得了一定进展,但有效率仍然较低。

靶向治疗正是克服了化疗“滥杀无辜”的弊端,根据肿瘤细胞与正常细胞特征的不同,在分子水平上瞄准肿瘤细胞。表皮长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)为NSCLC靶向治疗研究揭开了序幕。

研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)发生突变时,非常容易与ATP结合,引发一系列恶性增殖。而EGFR-TKI能够与ATP竞争,阻断后面的激活机制的发生,最终促进肿瘤细胞凋亡,肺癌得以治疗。2015年发表在《Clinical Oncology》的一项meta分析结果显示,吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼用于EGFR突变亚型患者的一线靶向治疗,相比化疗有明显的优势,副作用更少、症状控制更佳。

由于第一代EGFR-TKI是可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,最终将发生获得性耐药,其重要分子机制是EGFR基因20号外显子T790M突变。为了克服T790M耐药,第二代、第三代EGFR-TKI相继上市。虽然基本克服了肺癌T790M耐药,然而,癌细胞并未束手就擒,新的耐药又出现了。2015年4月,《Nature》上有专家撰文指出,获得性C797S突变是导致第三代EGFR-TKI奥斯替尼耐药的机制之一。因此,不同基因突变的耐药机制和不同作用靶点的药物的研发不断此消彼长,整个肺癌EGFT-TKI靶向治疗的研发历史几乎成为精准医疗不断进步的历史。然而,迄今为止我们还未能找到一个分子靶向药物,可以一劳永逸地让肺癌不再耐药!

1971年Folkman首先提出肿瘤生长的血管依赖理论。抗血管生成药物主要通过抑制肿瘤血管的生成,阻断肿瘤细胞的血液供给,从而控制肿瘤生长。这类药物主要分为两类:VEGF/VEGFR-2单克隆抗体(贝伐珠单抗等)和血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(阿帕替尼等)。在化疗的基础上联合抗血管生成药物,突破了肿瘤治疗的瓶颈,提高了化疗的疗效和患者的生存获益,也为晚期野生型NSCLC的治疗提供了新的思路。

目前,在肺癌内科治疗乃至整个肿瘤治疗领域中,肿瘤免疫治疗(immuno-oncology,IO)当属最亮的一颗星。免疫治疗是一种既古老又新颖的疗法。在我国也已经开展了多年,但始终处于辅助治疗地位,特别是原来的免疫治疗,在应用和管理方面存在不规范,甚至出现过“魏则西事件”,因此以往免疫治疗从未凸显出其在肿瘤治疗中的重要地位。

近年来,免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗的上市和临床应用,彻底改变了人们对免疫治疗的观念!因为这些药物不光对普通的恶性肿瘤,甚至于对很多晚期恶性肿瘤的疗效产生了颠覆性治疗效果,甚至改变了整个肿瘤治疗的格局!

2013年,美国肿瘤学年会(ASCO)首次报告了被称为“免疫检查点抑制剂”的药物,因其具有良好的抗肿瘤效果而大放异彩,成为了该届年会上“最耀眼的明星”。所谓“免疫检查点”是从英文“Immune Checkpoint”直接翻译过来的。其实通俗地理解,就是肿瘤逃避我们身体免疫系统对它的攻击的关键点。PD-1/PD-L1就是这样的关键点,一旦PD-1与PD-L1结合,T细胞就会处于免疫抑制状态,发生免疫逃逸。而免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂正是通过与PD-1或PD-L1的结合,阻止了两者的结合,解除了机体的免疫抑制状态,起到杀伤肿瘤细胞的作用。

目前,PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗可使肺癌5年生存率达到16%,这是一个里程碑式的数字!如果考虑优势人群以及与其他治疗手段联合,有效率将会远远超过16%。同时,以往传统的治疗方法其可获益患者群一般最多在20%左右,而PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的可获益患者群至少包括PD-L1的高表达和肿瘤突变负荷TMB的高表达,而这两组人群相加将超过50%,因此PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的可获益患者群也更广泛。还有,PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌,一般来讲如果连续用两年患者还能继续生存的话,如果停药,患者仍然可以获得长时间的获益,这在以往疗法中都是从未见到过的。

正因为免疫检查点抑制剂在临床应用中的出色表现,今年的诺贝尔医学和化学奖授予了检查点抑制剂的发明者,美国的Allison教授和日本的本庶佑教授。

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在临床上的成功,也使得其临床地位不断提高。从治疗晚期肺癌最后选择“试一试”的地位,不负重望取得了很好的疗效,迅速进入到了二线。临床数据显示,它似乎已经完美地超过了以往的经典的化疗!目前,免疫治疗能否进入晚期肺癌的一线治疗至关重要。大量的实验数据表明,在肿瘤生物标志物阳性的优势人群,包括联合用药,免疫治疗已表现出极大的优势,有条件成为金标准。免疫治疗还可用于新辅助治疗,在术前给予免疫治疗也表现出一定的优势。

此外,免疫治疗用于肺癌切除后患者的预防性治疗,也正在实验进行中。假如患者可以通过这样的预防性用药不再复发,这将是肺癌朝着成为慢病迈进的一大步!

尽管免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌治疗中已经取得了举世瞩目的成就,针对免疫检查点抑制剂以及其他的免疫原理进行的新药的研究并未停止脚步,而且是方兴未艾。全球正在进行的研究目前已有上千个,比如针对LAG-3、TIM-3新靶点的研究。不久的将来,更完美、毒副反应更小的免疫治疗药物是值得期待的。随着免疫治疗新药的不断出现,肺癌的内科治疗手段将不断提升,免疫治疗有望开创肿瘤治疗的新局面,人类或可最终战胜癌症!

(环球医学编辑:贾朝娟 )
 

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