2016年6月，发表于《Lancet》的一项研究比较了早期类风湿关节炎使用托珠单抗、甲氨蝶呤或两者联合治疗（U-Act-Early）的有效性和安全性。结果显示，对于新诊断为类风湿关节炎的患者，同目前一线标准的甲氨蝶呤相比，快速起始的托珠单抗联合或不联合甲氨蝶呤在持久缓解上更有效，安全性方面无差异。

背景：新确诊的类风湿关节炎患者中，治疗目标是及时、快速和持续缓解。比较抗白细胞介素-6受体单克隆抗体托珠单抗联合或不联合甲氨蝶呤（一种传统合成的改善疾病的抗类风湿药物[DMARD]）vs 国际指南一线的甲氨蝶呤单用策略的有效性和安全性。

方法：研究者在荷兰21家风湿病学门诊部开展了一项2年、多中心、随机化、双盲、双模拟策略研究。纳入患者在纳入前1年内确诊为类风湿关节炎，未使用DMARD，年龄为18岁或以上，符合目前的类风湿关节炎分类标准，并且评估28处关节疾病活动指数（DAS28）至少为2.6。随机分配患者（1:1:1）至托珠单抗联合甲氨蝶呤（托珠单抗+甲氨蝶呤组）或托珠单抗联合安慰剂-甲氨蝶呤（托珠单抗组）或甲氨蝶呤联合安慰剂-托珠单抗（甲氨蝶呤组）。托珠单抗的给药方案为8 mg/kg，每四周静脉给药一次，最大剂量为每剂800 mg。甲氨蝶呤的给药方案为起始每周10 mg，之后每4周增加5 mg，直至最大剂量每周30 mg，或至症状得到缓解、或无法耐受毒性时的剂量。采用一个交互式网络响应系统进行随机化。安慰剂外表与活性药相似以实现掩盖；研究过程中对研究医生、药剂师、监测人员和患者保持设盲，所有评估由设盲的评估人员完成。初始治疗未达到缓解的患者，将从安慰剂转化为阳性药物；初始治疗时的托珠单抗联合甲氨蝶呤将转换为标准疗法（比如甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子抑制剂）。当达到持续缓解时，则开始逐渐减甲氨蝶呤的剂量至停止，然后托珠单抗（和安慰剂-托珠单抗）也逐渐减少至停止。主要终点是整个研究期间各组症状得到缓解人数的比例，症状得到缓解的定义是DAS28评分小于2.6，肿胀关节数小于等于4个，并且持续至少24周，采用双边Cochran-Mantel-Haenszel对组间进行比较。根据意向治疗方法进行分析。本试验已注册在ClinicalTrials.gov，注册号是NCT01034137。

结果：2010年1月13日至2012年7月30日间，招募和分配了317名符合条件的患者进行治疗（106名至托珠单抗联合甲氨蝶呤组，103名至托珠单抗组，108名至甲氨蝶呤组）。3组完成全部研究的患者百分比是相似的（范围72%～78%）。最常见的退出原因是不良事件或并发疾病（27例，34%）和不完全响应（26例， 33%）。最初方案中，托珠单抗联合甲氨蝶呤组106名患者中91名（86%）达到持久缓解，相比较，托珠单抗组103名患者中有86名（84%），甲氨蝶呤组108名患者中有48名（44%）（托珠单抗联合甲氨蝶呤vs甲氨蝶呤的相对风险[RR] 2.00，95%CI 1.59～2.51，托珠单抗vs甲氨蝶呤1.86，1.48～2.32，两组p＜0.0001）。整个研究中，托珠单抗联合甲氨蝶呤组106名患者中91名（86%）达到持久缓解，相比较，托珠单抗组103名患者中有91名（88%），甲氨蝶呤组108名患者中有83名（77%）（托珠单抗联合甲氨蝶呤vs甲氨蝶呤的RR 1.13，95%CI 1.00～1.29，p=0.06，托珠单抗vs甲氨蝶呤1.14，1.01～1.29，p=0.0356，托珠单抗联合甲氨蝶呤vs 托珠单抗 p=0.59）。3个治疗组中最常见的不良事件是鼻咽炎，托珠单抗联合甲氨蝶呤组106名患者中有38名（36%），托珠单抗组103名患者中有40名（39%），甲氨蝶呤组108名患者中有37名（34%）。治疗组之间的严重不良事件没有差异（托珠单抗联合甲氨蝶呤组106名患者中有17名（16%）vs托珠单抗组103名患者中有19名（18%），甲氨蝶呤组108名患者中有13名（12%）），研究期间无死亡病例。

阐释：对于新诊断为类风湿关节炎的患者，同目前一线标准的甲氨蝶呤相比，快速起始的托珠单抗联合或不联合甲氨蝶呤在持久缓解上更有效，安全性方面无差异。

（选题审校：何娜  编辑：王淳）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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