某些链球菌结构成分与人体心肌的分子结构相同或极相似，在感染身体的同时可导致自身免疫性疾病——风湿热（RF）。风湿热反复发作，可引发风湿性心脏病（RHD）。但链球菌呼吸道感染人群只有一小部分发生风湿热，或与遗传易感性有关。

2022年2月，印度学者发表在《Immunol Invest》的一项荟萃分析，探究了HLA-DRB1等位基因与RF和RHD的相关性。

遗传特点影响RF/RHD的发病与否 其中HLA II类基因非常重要

RF及其后遗症RHD是由宿主对A组链球菌（GAS）感染的异常免疫反应引起的自身免疫性疾病。全球疾病负担（GBD）研究估计，全球RHD病患例数超3300万，每年导致27.5万人死亡和1050万伤残调整生命年（DALYs）。

GAS抗原与人类心脏蛋白的分子模拟和交叉反应，是发病的基础机制。GAS感染可激活易感宿主的各种免疫途径，导致感染后的后遗症，影响各种器官。抗原呈递细胞（APC）表面表达的人类白细胞抗原（HLA）II类分子，向T细胞受体（TCR）递呈GAS抗原肽并激活适应性免疫反应。同时，活化的CD4+T细胞刺激细胞因子表达，促进B淋巴细胞分泌抗体，这在RF的发生和进展为RHD中起着至关重要的作用。在GAS后宿主遗传学可影响免疫反应调节，进而影响RF和RHD发生。

位于染色体6p21.31短臂上的高度多态性主要组织相容性复合体（MHC）区域，编码许多与抗原提呈、补体级联、炎症、先天性和适应性免疫反应有关的分子。值得注意的是，HLA I类和II类分子在免疫介导的感染性、炎症性和自身免疫性疾病中起关键作用。

HLA分子对自身免疫发展的潜在作用，目前有两个假设来解释。

首先，“病原体驱动的进化选择”假说指出，病原体施加的压力，导致MHC区域的高度多态性，从而导致针对广泛病原体的复杂免疫机制的发生。另一方面，对病原体阳性选择的有利作用促使自身免疫的发展。

其次，“病原体作为自身免疫的触发因素”假说指出，感染和自身免疫疾病之间的共同特征，迂回地让病原体可以通过各种机制触发自身免疫，包括分子模拟、表位扩散、旁位活化和超抗原激活。

在过去50年中，许多研究都不同程度地报道了MHC基因座的遗传变异与RF/RHD易感性/保护性的相关性。其中，HLA II类基因主要与不同人群的RF/RHD相关，但一致性很低。这种变异性是由于样本量小、统计能力不足、研究设计不同、分型方法不同以及不同人群的种族差异造成。然而，迄今为止，尚未对HLA II类基因与RF/RHD的相关性进行荟萃分析。

荟萃分析：HLA-DRB1*07和HLA-DRB1*15 在RF/RHD的发病中起关键作用

发表在《Immunol Invest》的荟萃分析，探讨HLA II类基因与RF/RHD的相关性。

进行综合文献检索，鉴别出2019年12月31日之前发表的所有相关病例对照研究。使用标准化表格提取数据，计算汇总比值比（OR）和95%置信区间（CI），以评估HLA II类基因与RF/RHD的相关性强度。

最终纳入13项HLA-DRB1等位基因研究（1065名患者和1691名对照）和8项HLA-DQB1等位基因研究（644名患者和1088名对照）。

荟萃分析显示，与对照相比，RF/RHD患者的HLA-DRB1*07等位基因频率显著较高（OR=1.68，P＜0.0001），而HLA-DRB1*15等位基因频率显著较低（OR=0.60，P=0.03）。然而，RF/RHD患者与对照的HLA-DQB1等位基因频率无显著差异。

因此，荟萃分析结果表明，具有不同亲和力的HLA-DRB1*07（易感）和HLA-DRB1*15（保护）等位基因对自身免疫肽的差异表达，可能在RF/RHD的发病机制中起关键作用。

HLA基因与RF/RHD相关性存在种族差异 还受特定链球菌菌株的影响

RHD是一种复杂的自身免疫性疾病，由GAS抗原和人类蛋白质的分子模拟引起。一些参与先天性和适应性免疫应答的基因，在RF/RHD的进展中起着至关重要的作用。

各种免疫相关基因的多态性，包括HLA、toll样受体、甘露糖结合凝集素、无花果酶、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、干扰素γ、HLA-G、白细胞介素-1（IL-1）、IL-16、IL-10、IL-17A、IL-17F等，都与RF/RHD的发病机制相关。虽然在理解RF/RHD进展的机制方面取得了实质性进展，但确切的发病机制尚未确定。

GAS感染的不同临床表现是细菌、宿主和环境之间复杂的相互作用的结果。咽部感染GAS后，细菌被APC（巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞）吞噬，GAS抗原被处理并通过II类MHC分子呈现给CD4+T细胞。最初，B细胞通过产生抗体对抗GAS感染，随后T细胞（主要是CD4+细胞）通过与II类MHC分子的相互作用被激活。这导致各种细胞因子、趋化因子和其他免疫相关分子的分泌，从而调节其他免疫细胞。

CD4+T细胞和细胞因子主要参与心脏瓣膜和心肌的炎症，从而导致RHD。在RHD的发病机制中，II类MHC分子在CD4+T细胞的激活中起关键作用。自20世纪80年代以来，研究报告了不同人群中不同HLA II类基因与RF/RHD风险/保护的相关性，但一致性很低。

这是首次对HLA II类基因在RF/RHD发病机制中的相关性，进行全面评价的荟萃分析。该荟萃分析结果表明，HLA-DRB1*07等位基因与RF/RHD易感性相关。同样，HLA-DRB1*07等位基因一直与土耳其、巴西、埃及、巴基斯坦、拉脱维亚等不同人群的RF/RHD易感性相关。

另一方面，目前的荟萃分析表明，HLADRB1*15等位基因与对RF/RHD的保护相关。同样，在北印度人群中，HLA-DRB1*15等位基因与RHD的保护相关。然而，在南印度人群中发现，HLA-DRB1*15等位基因与RHD易感相关。同样，通过血清学方法分型的DR2（DR15，DR16）抗原与不同人群对RHD的易感性相关。

据报道，在拉脱维亚、日本、土耳其和北印度人群中，HLA-DQB1等位基因（*0302、*0401-2、*05031、*08、*16）与RHD易感性相关。而在拉脱维亚、埃及和北印度人群中，HLA-DQB1等位基因（*0501、*0602-8、*0603）与对RHD的保护作用相关。然而，在本荟萃分析中，未观察到HLA-DQB1等位基因与RF/RHD存在显著相关性。

不同人群中HLA基因与RF/RHD相关性的这些变异性，支持遗传易感性有种族特异性理论。超过15种风湿性链球菌菌株与RF的进展相关，每种菌株都可能在与肽结合过程中选择独特的HLA-DRB1/DQB1等位基因。因此，HLA基因的差异可能受到种族特异性遗传易感性和不同地区特定链球菌菌株流行率的影响。

精细定位研究预测抗原呈递和免疫反应编排中HLA II类分子肽结合沟中的关键氨基酸位置及其作用，有助于更好地理解触发RF/RHD自身免疫的潜在分子机制。

（选题审校：田盼辉 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Immunol Invest. 2022 Feb;51(2):221-232.
Association of HLA-DRB1 Alleles with Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease: A Meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32967480/