在临床实践中，难治性结缔组织疾病相关血小板减少（CTD-TP）的治疗非常棘手。2021年6月，发表在《Rheumatology (Oxford)》的一项单中心、单臂、II期研究显示，口服西罗莫司或是一种有效、安全且廉价的治疗。

CTD-TP常规治疗疗效不佳 有其他CTD成功案例的西罗莫司或是希望所在

结缔组织疾病（CTD）是指一组自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）、系统性硬化症等。

据报道，血液系统疾病常与CTD相关。CTD累及血液系统的最严重疾病之一是CTD-TP。CTD-TP轻者血小板计数轻微降低，重者可发生致命出血，即使其他系统稳定时也会发生。此外，由于CTD-TP对糖皮质激素（GCs）或免疫抑制剂（ISs）的应答不佳，所以CTD-TP的临床治疗面临着各种挑战。

据报道，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活与SLE相关血小板减少（SLE-TP）患者T细胞功能障碍有关。另据报道，mTOR抑制剂西罗莫司能抑制抗原诱导的T细胞增殖，对SLE有效且副作用有限。

多家机构研究表明，西罗莫司可使多数难治性自身免疫性多系血细胞减少症儿童患者完全和持久应答。另一项研究也表明，西罗莫司可能对常规药物无应答的活动性SLE患者安全且有效。迄今为止，还有一些西罗莫司成功治疗难治性SLE-TP的病例报道。

单中心、单臂、II期研究：西罗莫司治疗难治性CTD-TP 应答率高达60%

发表在《Rheumatology (Oxford)》的该单中心、单臂、II期研究，考察了西罗莫司治疗难治性CTD-TP的有效性和安全性。

于2017年9月～2018年9月期间纳入20例难治性CTD-TP患者。口服西罗莫司，调整剂量以维持血药浓度在6～15ng/ml，治疗6个月。主要终点指标为6个月时的部分和完全缓解率。

6个月后，12例（60%）患者达到主要终点指标，完全缓解率50%。在14名SLE患者中，总应答率为71.4%，完全缓解率为64.3%。原发性干燥综合征患者对西罗莫司均无应答。

应答者和非应答者基线的临床特征或淋巴细胞亚群无显著差异。在研究期间没有观察到严重副作用。

由此，作者认为，西罗莫司是难治性CTD-TP患者有效且安全的治疗选择。

西罗莫司应答时间不同 3～6个月后疗效通常最好

上述研究为口服西罗司治疗难治性CTD-TP患者的首项II期研究结果，也是mTOR抑制剂针对CTD-TP的第一项临床研究。结果显示，西罗莫司可诱导60%（12/20）CTD患者持久对症应答，并获得50%（10/20名）的完全缓解率，至少持续24周。14名SLE患者中，总应答率为71.4%，完全缓解率为64.3%。不过，略有遗憾的是，3例原发性干燥综合征患者没有1例对西罗莫司应答。

由于CTD-TP的发病机制尚不清楚，世界范围内尚未批准任何标准治疗方案。考虑到B细胞参与了SLE和pSS的发病，通过使用利妥昔单抗靶向CD20来消除它们，已成为CTD-TP一种有希望的治疗选择。

在难治性SLE-TP中，利妥昔单抗的CR率为40%，但感染风险较高，因此本研究中观察到的西罗莫司的CR率为64.3%是一个有意义的临床获益。在临床实践中，在GCs和ISs一线治疗后，难治性血小板减少症患者的治疗很困难，因为多数其他器官的损伤从活动性转为稳定性。然而，使用另一种GCs或ISs治疗可能会增加副作用，导致治疗依从性降低。

目前的结果显示，西罗莫司治疗难治性患者的有效率>50%，表明这一难治性疾病可以获得显著改变，而不会增加或加重潜在副作用。目前的试验证实，西罗莫司对难治性SLE-TP患者的CR率为64.3%。重要的是，西罗莫司是一种较便宜的口服替代品，可能比利妥昔单抗或其他ISs更容易获得。

本研究的另一个关键发现是应答时间不同。一些患者在某一血药浓度下可通过增加剂量达到更好的疗效，但应避免副作用（如感染）的风险。在另一些患者中，治疗期间评估为无应答（血小板升高未到达PR），但在西罗莫司撤药后，血小板计数降低至10%。其他患者在达到完全缓解或部分缓解后，逐渐减少西罗莫司的剂量，并未出现疾病复发。

鉴于血药浓度的调整，通常治疗3～6个月后疗效最好。4个月和6个月时，完全应答和无应答者血药浓度没有显著差异也表明，疗效并不完全由浓度决定。但是，需要更多的临床数据来寻找其他生物标志物。

总之，本临床研究结果表明，西罗莫司是一种对难治性CTD-TP有效且安全的廉价口服治疗药物。

（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Rheumatology (Oxford). 2021 Jun 18;60(6):2629-2634.
Sirolimus for patients with connective tissue disease-related refractory thrombocytopenia: a single-arm, open-label clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200217/