既往研究证明，环磷酰胺可延缓硬皮病相关间质性肺疾病的进展。2016年9月，发表在《Lancet Respir Med》的一项研究对疗程为2年的吗替麦考酚酯是否更为安全有效进行了调查。

背景：与安慰剂相比，口服12个月的环磷酰胺可以改变硬皮病相关间质性肺疾病的进展。但是，其毒性是一个关键的问题，且如不能继续治疗，其疗效会在24个月内消失。研究者假设，2年疗程的吗替麦考酚酯将是一种比环磷酰胺更安全、耐受性更好、并且会长久持续改善病情的药物。

方法：本随机双盲平行试验纳入的硬皮病相关间质性肺疾病患者来自14个美国医学中心，并且这些患者符合呼吸困难、肺功能、高分辨率CT（HRCT）的定义标准。在美国洛杉矶加州大学的数据协调中心，使用双盲双模拟中心区组设计将患者随机分配至吗替麦考酚酯（目标剂量1500mg，每天2次）治疗24个月或口服环磷酰胺（目标剂量2.0mg/kg/d）治疗12个月后安慰剂治疗12个月的组中。药物在匹配的250mg的凝胶胶囊中给药。主要终点指标为24个月的疗程期间，用力肺活量占正常预测值的百分比（FVC%）的变化，纵向结局通过推理节点模型结合混合效应模型的改良意愿治疗分析进行评估，使用生存模型处理不可忽略的缺失数据。

结果：2009年9月28日~2014年1月14日期间，142名患者随机分配到吗替麦考酚酯组（69人）或环磷酰胺组（73人）中。具有可接受的基线HRCT研究结果和至少1个结局评估的126名患者（吗替麦考酚酯63人，环磷酰胺63人）被纳入到主要分析中。吗替麦考酚酯组和环磷酰胺组中，自基线到24个月时，FVC调整预测值的百分比分别改善了2.19（95% CI，0.53~3.84）和2.88（1.19~4.58）。基于使用了组合模型的预先定义的主要分析，两治疗组%FVC的疗程并没有显著性差异（P=0.24），表明试验在主要终点指标上为阴性。但是，在主要终点指标的事后分析中，组合模型得出的自基线到24个月时的治疗中改变表明，%FVC在两组都有显著性改善。16名患者（11%）死亡（吗替麦考酚酯组5人[7%]，环磷酰胺组11人[15%]），大部分是由于进展性的间质性肺疾病导致的。与环磷酰胺组相比，吗替麦考酚酯组白细胞减少症（10人vs 4人）和血小板减少症（4人vs 0人）发生率更高。吗替麦考酚酯组比环磷酰胺组过早撤除研究药物（20人vs 32人）或符合预先定义的治疗失败标准（0人vs 2人）的患者要少。环磷酰胺组的患者停止治疗的时间较短（P=0.019）。

结论：2年的研究过程中，吗替麦考酚酯治疗硬皮病相关的间质性肺疾病2年或环磷酰胺治疗1年都能改善显肺功能。尽管吗替麦考酚酯有更好的耐受性和较低的毒性，但是其使用24个月的疗效并不一定优于环磷酰胺。这些结果支持了吗替麦考酚酯和环磷酰胺治疗进展性硬皮病相关的间质性肺疾病的潜在临床疗效，并且由于吗替麦考酚酯较好的耐受性和较低的毒性，目前更倾向于使用吗替麦考酚酯进行治疗。

（选题审校：应颖秋 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：）

原文链接：Lancet Respir Med. 2016 Sep;4(9):708-19
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27469583