系统性自身免疫性疾病可累及全身各个系统，在肺部的病变可表现为间质性肺病（ILD）。ILD持续进展，肺功能持续下降，就是在向死亡走近。

2022年6月，发表在《Arthritis Rheumatol》的一项研究证实，对于进行性纤维化ILD患者，尼达尼布能减缓肺功能持续下降的速度。

用力肺活量持续下降是在走近死亡 标准治疗能否延缓不确定

系统性自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎（RA）、系统性硬化症（SSc）和混合性结缔组织病（MCTD），间质性肺病（ILD）是常见表现之一。尽管进行了免疫调节治疗，但一些自身免疫性疾病相关ILD患者仍会进行性纤维化，特征是高分辨率CT（HRCT）显示肺纤维化增加、肺功能下降、症状和生活质量恶化，以及早逝。用力肺活量（FVC）下降是自身免疫性疾病相关ILDs患者死亡的预测因子。

免疫抑制剂和改变病情类抗风湿药物（DMARDs），是系统性自身免疫性疾病的标准治疗药物，但它们减缓ILD进展的有效性，仍不确定。美国食品和药物管理局已批准白细胞介素-6受体拮抗剂托珠单抗和酪氨酸激酶细胞内抑制剂尼达尼布用于减缓SSc-ILD患者的肺功能下降。一项针对弥漫性皮肤SSc且炎症标志物升高患者的随机安慰剂对照研究显示，托珠单抗可以减缓FVC的下降。

尼达尼布可抑制肺纤维化进展的基本过程。在临床研究中，在降低IPF、SSc ILD和进行性纤维化ILDs（除外IPF）患者FVC下降方面，尼达尼布具有一致的效果，不良事件主要为胃肠道事件。在这些研究中，未观察到尼达尼布对健康相关生活质量存在显著影响。在降低各诊断亚组FVC下降率方面，与安慰剂相比，尼达尼布的相对效果没有发现异质性。

INBUILD研究再分析：尼达尼布能减缓FVC下降速度 各亚组中效果一致

发表在《Arthritis Rheumatol》的该项研究，对INBUILD研究中尼达尼布治疗进行性自身免疫疾病相关ILD患者的有效性和安全性进一步进行分析。

INBUILD研究纳入了纤维化ILD患者，而非特发性肺纤维化患者，且高分辨率CT显示弥漫性纤维化肺疾病的程度＞10%，用力肺活量百分比（FVC%）预计值≥45%，肺一氧化碳弥散能力预计值≥30%～＜80%。尽管在临床实践中认为治疗是适当的，但在筛查前24个月内满足了方案定义的ILD进展标准的患者就可以纳入。

受试者被随机分配至尼达尼布组和安慰剂组。研究人员评估了自身免疫性疾病相关ILDs亚组52周内FVC下降率（ml/y）和不良事件（AEs）发生率。

在170例自身免疫性疾病相关ILDs患者中，52周后，尼达尼布组的FVC下降率为-75.9ml/y，而安慰剂组为-178.6ml/y（差异102.7ml/y [95%CI 23.2，182.2]；P=0.012）。

根据ILD诊断，在各亚组中，未检测到尼达尼布vs安慰剂的作用存在异质性（P=0.91）。

最常见的AE是腹泻，尼达尼布组和安慰剂组分别有63.4%和27.3%的受试者报告腹泻。AEs分别导致尼达尼布组和安慰剂组17.1%和10.2%的受试者永久停用研究药物。

因此，在INBUILD研究中，对于进行性纤维化自身免疫疾病相关ILD患者，尼达尼布减缓了FVC下降速度，大多数患者的AEs可控制。

尼达尼布对高死亡率的急性加重或有益 但需进一步证实

既往研究表明，在自身免疫相关ILDs患者中，与其他纤维化模式相比，HRCT显示的UIP样纤维化模式，肺功能下降更快。在INBUILD研究的总体人群中，与HRCT成像中其他类型纤维化患者相比，52周时，HRCT成像中UIP样纤维化患者FVC下降率更大。

在进行性自身免疫性疾病相关ILDs患者中，52周时，安慰剂组HRCT成像UIP样纤维化患者与其他类型纤维化患者FVC下降率相似。尽管根据统计检验，观察到数值差异，但根据HRCT成像显示的各纤维化模式亚组中，无论是在总体人群中，还是在进行性自身免疫疾病相关ILDs患者中，均未检测到尼达尼布vs安慰剂的效果存在异质性。因INBUILD研究对这些分析效力不足，应谨慎解释这些亚组分析。

INBUILD研究纳入了接受低剂量糖皮质激素或DMARDs治疗的自身免疫性疾病患者。在自身免疫性疾病相关ILDs患者中，68%的患者在基线检查时服用糖皮质激素（主要是强的松或强的松龙＜20mg/d），36%的患者服用非生物性DMARDs，12%的患者服用生物性DMARDs。研究人群中超过一半在基线时接受糖皮质激素治疗。既往对整个研究人群的数据分析表明，无论基线时糖皮质激素的使用情况如何，以及在基线或52周研究期间接受免疫调节药物和未接受免疫调节药物患者亚组之间，尼达尼布降低FVC下降率的效果及其AE特征是一致的。

纤维性自身免疫相关ILDs患者急性加重是罕见事件，但与高死亡率相关。虽然INBUILD研究没有效力去显示尼达尼布对该终点指标的影响，但在整个研究过程中，尼达尼布与ILD急性加重或死亡组成的复合指标风险数值上降低有关（HR 0.58）。在整个研究人群中，该终点指标的HR为0.67，达到统计学显著性（P = 0.04）。需要进一步的研究来考察尼达尼布对自身免疫相关ILDs急性加重的影响。

总之，来自INBUILD研究的数据表明，尼达尼布可减缓进行性纤维化ILDs（包括自身免疫疾病相关ILDs）患者FVC的下降速度，大多数患者可以耐受AEs。风湿病科医生们需要了解ILD的风险因素，结合明智的评估策略以帮助识别ILD患者，监测ILD进展，并与呼吸科临床医生们和其他相关人员合作，一起为ILD患者制定适当的治疗计划。

（选题审校：闫盈盈 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Arthritis Rheumatol. 2022 Jun;74(6):1039-1047.
Nintedanib in Patients With Autoimmune Disease–Related Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Subgroup Analysis of the INBUILD Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35199968/