银屑病除了累及皮肤，其中有10 %～30 % 还会出现慢性炎症性关节炎，即银屑病关节炎。银屑病关节炎得早治，否则容易失去活动能力。

只是，如果生物制剂改变病情类抗风湿药（DMARDs）无法获得，手里有传统合成DMARDs，怎样用效果最好？2022年2月，发表在《THE LANCET Rheumatology》的一项单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究提供了参考答案。

银屑病关节炎一线治疗 广泛使用的传统合成DMARDs有效与否证据不足

银屑病关节炎是一种临床有异质性的炎症性疾病，可同时影响皮肤和肌肉骨骼系统。及时开始有效治疗很重要，因为延迟治疗会导致运动、生活质量和社会参与度受损。然而，银屑病关节炎患者的最佳一线治疗，仍不清楚。

在大多数治疗指南中，局部糖皮质激素和非甾体抗炎药（NSAIDs）之后，首选的一线治疗是DMARDs。在许多国家，因生物制剂DMARDs的可获得性不足，所以支持使用传统合成DMARDs。例如，荷兰对开始生物制剂DMARDs治疗有严格要求。

尽管银屑病关节炎患者广泛使用传统合成DMARDs且得到指南推荐，但这些药物的有效性缺乏直接证据。与来氟米特和柳氮磺胺吡啶不同，甲氨蝶呤已被批准用于治疗银屑病，且大多数风湿科医生处方该药有丰富的经验，所以该药使用广泛。

尽管两项随机研究显示甲氨蝶呤未优于安慰剂，但在临床和策略研究中，甲氨蝶呤对疾病活动度（如疾病活动度复合指标、指炎、肌健端炎、银屑病、关节压痛和肿胀）有积极影响。对于其他传统合成DMARDs类药物（即来氟脲和柳氮磺胺吡啶），一些研究显示也有一定效果，但效果程度总体上较小。

由于传统合成DMARD治疗银屑病关节炎的数据很少，所以欧洲抗风湿病联盟（EULAR）研究建议优先评估传统合成DMARD联合用药vs单药疗法的有效性和安全性。

最新研究：改善疾病活动度 甲氨蝶呤联合来氟米特优于甲氨蝶呤单药

发表在《THE LANCET Rheumatology》的该项研究，旨在考察在改善银屑病关节炎患者疾病活动度方面，甲氨蝶呤联合来氟米特是否优于甲氨蝶呤单药。

这项是研究者发起的单中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在荷兰Sint Maartenskliniek进行。纳入临床诊断为银屑病关节炎且为活动性疾病（定义为两个或两个以上关节肿胀；指关节炎计为一个关节肿胀）的16岁或以上患者。

使用计算机生成的分层可变区组随机法，将患者按高疾病活动度（银屑病关节炎疾病活动度评分[PASDAS]）≥5.4）进行分层，并按照1:1的比例随机分配至甲氨蝶呤+来氟米特（联合治疗）或甲氨蝶呤+安慰剂（单药治疗）。

在这两组患者中，前4周每周口服甲氨蝶呤15 mg，之后每周口服25 mg，联合两片来氟米特（10 mg）片剂（每天一次）或两片安慰剂。在研究期间，患者、护士、研究人员和主治医师都对治疗分配不知情。

主要结局指标是在意向治疗人群中评估在第16周时联合治疗组和单药治疗组间的平均PASDAS差异，根据基线PASDAS进行调整。

2019年2月19日~2021年3月11日，对82名患者进行了资格筛查。4名患者不符合纳入标准，78名患者符合纳入标准，并随机分配至甲氨蝶呤+来氟米特（n=39）或甲氨蝶呤+安慰剂（n=39）。

78名患者中，50人（64%）为男性，28人（36%）为女性，中位年龄为55.0岁（IQR 42.0～64.0）。

在第16周时，甲氨蝶呤+来氟米特联合治疗优于甲氨蝶呤单药（PASDAS 3.1[SD 1.4 ]vs 3.7[SD 1.3]；治疗差异-0.6，90%CI -1.0～-0.1；p=0.025）。研究期间没有死亡病例。

最常见的不良事件是恶心或呕吐（甲氨蝶呤+来氟米特组17/39例[44%]vs甲氨蝶呤+安慰剂组11/39例[28%]）、疲劳（9[23%] vs 13[33%]）和丙氨酸转氨酶升高（12[31%] vs 7[18%]）。通常，甲氨蝶呤+来氟米特组多数轻微不良事件的发生率高于甲氨蝶呤+安慰剂组。

因此，根据PASDAS，甲氨蝶呤联合来氟米特对银屑病关节炎患者疾病活动度的改善更大。然而，甲氨蝶呤+来氟米特的耐受性不如甲氨蝶呤单药。

甲氨蝶呤+来氟米特险胜 有待考察长期情况

本研究表明，对于活动性银屑病关节炎患者，在第16周时，在改善疾病活动度方面，根据PASDAS评分，甲氨蝶呤联合来氟米特优于甲氨蝶呤联合安慰剂。其他测量指标也支持甲氨蝶呤+来氟米特，包括最低疾病活动度标准、关节肿胀、医师总体视觉模拟评分以及皮肤和指甲疾病的测量指标。

此外，该项研究结果表明，与甲氨蝶呤单药相比，甲氨蝶呤联合来氟米特的安全性和耐受性稍差，可能会导致结局稍差；然而，这项研究没有得出明确的结论。

那么，甲氨蝶呤联合来氟米特是否可作为有价值的常规治疗选择呢？对于这个问题，必须权衡甲氨蝶呤单药治疗中添加来氟米特的潜在额外获益与潜在危害，才能回答。

虽然该研究没有效力去考察组间所有不良事件的统计差异，但结果显示，甲氨蝶呤联合来氟米特组的不良事件更多，停药率更高。尽管停药率较高，但研究人员发现，意向治疗人群中甲氨蝶呤+来氟米特的治疗应答显著更好（主要分析包括停药的患者），其疗效优于甲氨蝶呤单药治疗。与整体样本相比，停药亚组患者的基线特征没有不同。在研究期间，所有出现不良事件的患者均完全康复，这表明在适当的监测和及时干预下，甲氨蝶呤联合来氟米特的安全性或是可在接受范围内。

值得注意的是，当处方甲氨蝶呤或来氟米特单药序贯治疗时，累积不良事件发生率可能与研究中联合治疗的效应相似。通过处方甲氨蝶呤+来氟米特，然后治疗再降阶梯，可能有助于快速诱导低疾病活动度，而当出现不良事件或治疗应答足够时，可以通过严格监测和减少治疗来限制不良事件。一项观察性、纵向研究正在收集随访数据，根据EULAR指南，须监测6个月的长期不良事件（以及持续治疗应答）和治疗目标实现情况。

总之，本研究结果表明，甲氨蝶呤联合来氟米特治疗银屑病关节炎，可能是一种有效且低成本的治疗选择。未来的研究应关注这种联合治疗的长期有效性和安全性，以及权衡风险获益情况，确定该联合治疗最适合哪些患者。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
THE LANCET Rheumatology. February 28, 2022
Comparing methotrexate monotherapy with methotrexate plus leflunomide combination therapy in psoriatic arthritis (COMPLETE-PsA): a double-blind, placebo-controlled, randomised, trial
https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(22)00028-5/fulltext