2023年4月，日本学者发表在《Lancet Rheumatol》的一项随机、开放标签、非劣效性试验，考察了减量vs最高耐受剂量甲氨蝶呤联合阿达木单抗用于类风湿关节炎（RA）患者的有效性和安全性。

背景：甲氨蝶呤和生物类改善病情抗风湿药联合治疗的有效性，在RA患者的管理中已明确，然而，与肿瘤坏死因子抑制剂一起使用时甲氨蝶呤的最佳剂量尚不清楚。该研究旨在明确阿达木单抗联合减量vs最高耐受剂量甲氨蝶呤用于对甲氨蝶呤单药治疗应答不充分的RA患者的有效性和安全性。

方法：这项开放标签、随机对照试验招募了日本、韩国、中国台湾地区24个二级或三级医院的甲氨蝶呤未经治的疾病病程少于2年的RA患者。初始时，甲氨蝶呤口服给药，12周时升至最高耐受剂量。24周时，根据简化疾病活动指数（SDAI）未达到缓解的患者，被以1:1的比例随机分配至阿达木单抗（40mg两周一次）联合继续最高耐受剂量甲氨蝶呤组或阿达木单抗联合减量甲氨蝶呤组。首要终点为48周时，基于SDAI缓解，在改良全分析集中评估的阿达木单抗联合减量甲氨蝶呤对阿达木单抗联合最高耐受剂量甲氨蝶呤的非劣效性，基于双侧90% CI预先设定的非劣效性界值为-15%。在安全性分析集中评价不良事件。

结果：2018年4月18日~2020年6月2日，筛查的323名患者中，纳入了300人，全分析集纳入291人。平均年龄57.7岁（SD，15.2），女性217人（75%），男性74人（25%），所有患者都是亚洲人。研究入组时的平均SDAI为26.5（SD，12.4）。24周前或随机分组前24周时，52人停止研究。24周时，105/291人（36%）实现缓解，并继续甲氨蝶呤单药治疗至48周。24周时，134人（46%）未实现缓解，并被随机分配至阿达木单抗联合最高耐受剂量甲氨蝶呤组（68人）或阿达木单抗联合减量甲氨蝶呤组（66人）。两组分别有25/66人（38%）和27/61人（44%）在48周时实现缓解，调整风险差为6.4%（90% CI，-7.0~19.8），满足了-15%的非劣效性界值。24周后的不良事件在最高耐受剂量组比在减量组更常见（24（35%）vs 13（20%）；P=0.054）。24和48周期间，发生14例严重不良事件（单药治疗组6例，最高耐受剂量组5例，减量组3例），无死亡。

结论：MIRACLE研究表明，阿达木单抗联合减量甲氨蝶呤的有效性不亚于最高耐受剂量的甲氨蝶呤，且安全性特征有更好的趋势。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Rheumatol. Published:April, 2023
Reduced versus maximum tolerated methotrexate dose concomitant with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis (MIRACLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial
https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(23)00070-X/fulltext