痛风患者开始降尿酸治疗（ULT）时，一般都使用秋水仙碱来抗炎预防。但随着别嘌呤醇ULT给药策略的改变，秋水仙碱或是多余了。真的是这样吗？2023年12月，发表在《Ann Rheum Dis》的一项随机对照试验结果，或可供参考一二。

开始ULT时 有必要使用秋水仙碱抗炎预防痛风发作吗？

痛风仍然是世界范围内最常见的关节炎之一。痛风的管理有两个主要目标：第一，必须治疗痛风发作，以解决由MSU晶体引起的炎症反应造成的疼痛和炎症；第二，长期ULT需要降低血清尿酸（SU），随着时间的推移，导致痛风发作停止和痛风石的溶解。众所周知，开始ULT是痛风发作的一个危险因素。例如，在为期52周的FACT III期试验中，非布索坦每日80或120mg vs别嘌呤醇每日300mg，在ULT的前8周，所有参与者都接受了秋水仙碱每日0.6mg或萘普生250mg每日2次的抗炎预防治疗。在1～8周期间，21%接受别嘌呤醇治疗的患者至少出现一次痛风发作，在停止抗炎预防治疗后的9～52周，64%接受别嘌呤醇治疗的患者至少出现一次痛风发作。考虑到ULT早期阶段痛风发作的风险增加，建议痛风患者在开始ULT治疗3～6个月时接受抗炎预防，以防止痛风发作。低剂量秋水仙碱（0.5mg，每天1～2次）或非甾体抗炎药（NSAID，例如萘普生250mg每天2次，如果需要，加质子泵抑制剂）被推荐作为抗炎预防的一线药物。低剂量糖皮质激素（如泼尼松每日≤10mg）被保留用于那些药物不耐受、禁忌或无效的患者。药物的选择取决于患者的合并症和合并用药情况。每一种药物都有其独特的不良事件（AE）特征，这可能会限制耐受性，但秋水仙碱被广泛使用，并被英国风湿病学会（BSR）和欧洲风湿病协会联盟（EULAR）特别推荐为一线预防药物。

直到最近，全剂量别嘌呤醇被立即用于ULT的临床试验。例如，在FACT试验中，参与者立即开始每天服用别嘌呤醇300mg。然而，别嘌呤醇的使用在过去10年中发生了变化。因为认识到高初始剂量的别嘌呤醇是罕见但可能致命的别嘌呤醇过敏综合征的危险因素，所以这些变化基本上已经发生了。现在推荐别嘌呤醇以低剂量（每天50～100mg）开始，并逐渐增加剂量以达到目标SU（“初始低剂量-缓慢增加”策略）。使用这种逐渐增加剂量的策略也可以降低痛风发作的风险。例如，在之前进行的一项别嘌呤醇剂量递增的研究中，逐渐增加别嘌呤醇剂量vs未达到目标SU的保持稳定剂量别嘌呤醇的患者之间的痛风发作率没有差异。同样，在为期12周的FORTUNE-1试验中，与未使用秋水仙碱预防的全剂量非布索坦相比，未使用秋水仙碱预防的逐渐增加非布索坦剂量和有秋水仙碱预防的全剂量非布索坦减少痛风发作的程度相同。

这些数据表明，当开始ULT时，逐渐增加剂量的策略可能与痛风发作的风险增加无关，因此，可能不需要抗炎治疗来预防痛风发作。大多数临床试验在调查开始ULT时抗炎预防痛风发作的持续时间很短，在停止预防后没有随访。

最新随机对照试验：预防痛风发作 安慰剂并非不劣于秋水仙碱

发表在《Ann Rheum Dis》的这项研究，旨在别嘌呤醇治疗的前6个月，采用“初始低剂量-缓慢增加剂量”方法，确定安慰剂在减少痛风发作方面是否非劣效于低剂量秋水仙碱。

研究者开展了一项为期12个月的双盲、安慰剂对照的非劣效性试验。研究招募了在过去6个月内至少有1次痛风发作、符合美国风湿病学会（ACR）推荐的开始降尿酸治疗且血清尿酸≥0.36 mmol/L的成年人。参与者以1:1的比例随机分配至前6个月秋水仙碱每天0.5 mg或安慰剂。所有参与者开始使用别嘌呤醇，每月增加剂量以达到目标尿酸＜0.36 mmol/L。

主要疗效结局为0～6个月平均痛风发作次数/月，预先设定的非劣效界值为0.12次痛风发作/月。主要安全性结局是前6个月的不良事件。

随机化200名参与者。基线至第6个月，安慰剂组痛风发作/月的平均（95% CI）数为0.61（0.47～0.74），秋水仙碱组为0.35（0.22～0.49），平均差异为0.25（0.07～0.44），非劣效性p=0.92。

在12个月期间，随机分组之间痛风发作/月的平均次数没有差异（p=0.68）。

秋水仙碱组的7名参与者出现了11例严重不良事件，安慰剂组的2名参与者出现3例严重不良事件。

使用“初始低剂量-缓慢增加”策略，在开始使用别嘌呤醇的前6个月，安慰剂在预防痛风发作方面并非非劣于秋水仙碱。停止秋水仙碱治疗后，痛风发作次数增加，在12个月期间各组痛风发作平均次数/月无差异。

某些个体秋水仙碱抗炎预防治疗或可超过6个月

开始ULT时使用抗炎预防的一个关键原因是，预防痛风发作可能会改善ULT的依从性。尽管建议在开始ULT治疗时使用抗炎预防，但很少有试验专门调查这种方法的风险和获益。这项研究表明，使用“初始低剂量-缓慢增加”策略，在开始使用别嘌呤醇的前6个月，安慰剂在预防痛风发作方面并非非劣效于秋水仙碱0.5mg /天。然而，在整个12个月期间，痛风发作的平均次数/月没有差异。在秋水仙碱组中有更多的严重不良事件。

在研究期间的前6个月，主要是在基线和第3个月之间，接受安慰剂的参与者每月痛风发作次数明显多于接受秋水仙碱的参与者，未达到预定的非劣效性界值。然而，在第6个月底停止秋水仙碱/安慰剂时，之前接受秋水仙碱治疗的患者痛风发作次数有所增加，而之前接受安慰剂治疗的患者没有观察到这一点。最终结果是，在整个12个月的研究期间，随机分组之间每月平均痛风发作次数没有总体差异。

对于开始ULT治疗的患者，ACR强烈建议持续进行3～6个月的抗炎预防；如果患者继续出现痛风发作，ACR强烈建议持续进行3～6个月的抗炎预防；BSR和EULAR则建议长达6个月。目前研究的数据表明，停止使用秋水仙碱预防6个月后，痛风发作很常见。因此，抗炎预防持续时间超过6个月可能对某些个体有益。值得注意的是，2012年的ACR痛风管理指南建议继续进行预防：（1）6个月以上；（2）没有痛风石的患者达到目标SU后3个月；（3）达到目标SU后6个月，痛风石已经消退。因此，痛风患者在开始使用别嘌呤醇超过6个月时可能需要抗炎预防。

这项研究观察到，在秋水仙碱组中有更多的严重不良事件，但原因尚不清楚。关于长期低剂量秋水仙碱的安全性有大量的数据，没有证据表明与安慰剂相比，秋水仙碱会增加胃肠道出血、细胞减少、肌毒性、周围神经炎或其他毒性的风险。该研究因规模太小，无法得出秋水仙碱心血管安全性的结论。

总之，低剂量秋水仙碱在别嘌呤醇初始治疗的6个月期间抑制了痛风发作，而安慰剂与秋水仙碱相比，没有达到预定的非劣效性界值。停止使用秋水仙碱后，秋水仙碱组中痛风发作次数增加，在12个月期间各组每月平均痛风发作次数没有总体差异。在秋水仙碱组中有更多的严重不良事件。这些结果将为医疗人员和痛风患者就开始使用别嘌呤醇时秋水仙碱预防的风险和获益提供信息。

（选题审校： 门鹏 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Ann Rheum Dis. 2023 Dec;82（12）:1626-1634.
Is colchicine prophylaxis required with start-low go-slow allopurinol dose escalation in gout? A non-inferiority randomised double-blind placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37652661/#full-view-affiliation-4