中年男性，病程5月余，以反复眼炎（结膜炎）起病，突发听力下降（双耳感觉神经性耳聋），进而出现口腔、肛周及消化道溃疡并出血等血管炎的表现，如何诊治？

一、病史简介

（一）一般资料
男性，49岁，湖南益阳人，2015年7月3日入住神经内科。

（二）主诉
头痛、发热10余天。

（三）现病史
患者2015年6月25日无明显诱因出现头痛，为双侧颞部持续性刀割样疼痛，同时出现发热，测体温38℃，伴有右耳道疼痛、耳鸣及听力下降，3天后出现右侧结膜充血，无视力下降、恶心、呕吐、颞下颌关节跛行、乏力、盗汗、消瘦等不适，自行给予“双氯芬酸钠”塞肛后头痛可缓解，就诊于某医院行头颅磁共振未见明显异常，就诊于我院，门诊以“头痛查因”收入神经内科。起病以来，患者精神食欲一般，大小便正常，体重无明显改变。

（四）既往史
否认食物药物过敏史，否认毒物接触史，否认结核病及密切接触史。

（五）个人史
吸烟20余年，从事水果经营。

二、入院检查

（一）体格检查
1.体温36.5℃，心率80次/min，呼吸18次/min，血压110/60mmHg。
2.神志清楚，浅表淋巴结未扪及肿大。
3.心肺腹体格检查无明显异常。
4.两侧颞部局部无压痛，未见颞动脉显露，右眼结膜充血，双侧听力下降，右侧明显。
5.颈软，克氏征（-）、双侧巴氏征（-）。

（二）实验室检查
1.血常规 WBC 22.8×109/L，Hb 128g/L，PLT 385×109/L，中性粒细胞百分比86.5%。
2.大小便常规+OB 阴性。
3.肝功能 ALT 239IU/L，AST 46IU/L，肾功能（-），心肌酶（-）。
4.CRP 307mg/L，ESR 120mm/h，PCT 0.52ng/ml。
5.梅毒、HIV、支原体、病毒性肝炎、病毒及寄生虫相关病原体检测均为阴性，结核抗体（-），PPD皮试（-），T-SPOT阴性。
6.血培养 3次均为阴性。
7.颅压205mmH2O；脑脊液常规示潘氏试验（+），细胞总数14×106/L，多核细胞20%，单核细胞80%；脑脊液生化检查示微量蛋白1.21g/L，余项正常范围；脑脊液墨汁、革兰氏、抗酸染色均为阴性，脑脊液培养（普通细菌+厌氧菌）阴性。
8.ANA示阴性，dsDNA阴性；ANCA+MPO+PR3+抗基底膜抗体均为阴性；球蛋白IgG、IgA、IgM及补体均基本正常。
9.头颅CT+CTA+CTV 双侧颈内动脉段小锥形突起，意义待定，CTV未见明显异常；双侧筛窦、右侧上颌窦炎。
10.肺部CT 支气管炎、双侧胸膜粘连，双侧少量胸腔积液（图1）。
11.腹部彩超 右肾多发结石并轻度积水、脂肪肝。
12.眼科会诊 结膜炎（右侧），建议给予妥布霉素滴眼液。
13.入院后病情变化 患者入院1周后头痛无好转，仍有发热，最高39.3℃，同时出现口腔溃疡、肛周溃疡，突发解鲜血便，伴血块，量约1000ml，急诊肠镜及镜下止血。止血后复查肠镜（图2）：进镜至回肠末段未见异常，回盲瓣呈唇形，舒缩正常。盲肠、升结肠、肝曲、横结肠脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠黏膜充血水肿，血管纹理紊乱，全结肠可见散发大小不一溃疡愈合期改变，可见红色肉芽，较大者0.8cm×0.4cm，直肠可见一钛夹。结论：结肠多发溃疡，直肠溃疡出血治疗术后改变。

图1 肺部CT

图2 肠镜
14.补充病史 患者2015年2月开始出现右眼发红，伴有畏光、流泪，逐渐累及左侧，此后双眼反复发红，在当地诊断“结膜炎”，给予地塞米松眼后可好转，但是症状反复。患者入院前无反复口腔、外阴部溃疡、皮疹、四肢麻木、关节肿痛等不适。

三、临床分析

（一）病例特点回顾
1.49岁，男性，病程5月余。
2.反复发作的结膜炎。
3.突发的双侧听力下降。
4.口腔、肛周溃疡，结肠直肠溃疡伴出血。
5.全身症状：胸痛、头痛、间断发热。
6.WBC、PLT、ESR、CRP升高。
7.细菌、病毒、结核等病原体检查均为阴性。
8.腰穿提示细胞数及蛋白水平升高，颅压升高。

（二）诊断分析

总结患者的病例特点，中年男性存在眼、耳、皮肤黏膜、消化道多系统受累，且WBC、PLT、ESR、CRP等炎性指标升高，基本病变需要考虑血管炎可能，根据该患者的临床特点，进行诊断分析（图3）。

图3 诊断分析流程图

1.继发性血管炎

血管炎的诊断分为原发性血管炎和继发性血管炎，能引起继发性血管炎的病因有感染、实体肿瘤、血液系统疾病及中毒。

（1）感染
该患者完善普通细菌、病毒、结核等病原体检测及脑脊液、肺部、腹部等部位的检查，未发现明显感染的证据，入院后给予抗感染治疗1周，患者头痛、发热的症状无改善，目前考虑感染的依据不足。
（2）实体肿瘤
患者无贫血、消瘦等表现，且心肺腹检查暂无明显实体肿瘤的依据。
（3）血液系统疾病
患者无浅表淋巴结的肿大，血常规基本正常，考虑血液系统疾病暂无依据。
（4）中毒
患者否认毒物接触史。
综上，患者目前考虑继发性血管炎的依据不足，需要考虑原发性血管炎的可能。

2.原发性血管炎

（1）巨细胞动脉炎
巨细胞动脉炎是一种以侵犯脑动脉为主的系统性血管炎，好发于50岁以上的人群，主要累及从主动脉弓发出的动脉分支，以颞部头痛、间歇性下颌运动障碍及视力受损为临床特点，可伴有发热、乏力、体重下降等全身症状。
支持点：患者有头痛，为双侧颞部刀割样疼痛且ESR、CRP的升高，需要考虑巨细胞动脉炎。
不支持点：患者有颞部头痛，但是检查无颞动脉的触痛，无间歇性下颌运动障碍；巨细胞动脉炎眼部受累表现为视力下降或视野受损，该患者眼部病变仅表现为结膜炎；此外，巨细胞动脉炎极少导致听力下降，也极少累及皮肤黏膜、消化系统，该患者出现双侧听力下降及口腔溃疡、消化道溃疡并出血。综上，目前不考虑巨细胞动脉炎。
（2）白塞综合征
白塞综合征是一种可以侵犯大中小动脉、静脉和毛细血管的系统性血管炎，以复发性口腔溃疡和外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为基本临床特征，亦可累及神经系统、消化系统、心血管系统等出现各种系统症状。
支持点：患者有口腔溃疡、结膜炎，此外有消化道受累、神经系统受累，同时ESR及CRP的升高，需要考虑白塞综合征。
不支持点：该患者目前存在口腔溃疡，但是询问病史既往无反复的口腔溃疡，无外阴溃疡，无皮疹。此外，该患者的主要症状包括听力下降，白塞综合征极少影响听力。综上，患者目前白塞综合征的诊断证据不充分，可进一步完善针刺试验寻找更多依据。
（3）Cogan综合征
Cogan综合征是一种以眼和前庭听觉系统受累为特点的自身免疫性疾病［1］。Cogan综合征为罕见病，到2015年为止仅有约250例报道。根据这些病例报告统计，该疾病好发于青年人，发病高峰为30岁左右，也可发生于儿童和老年人［2］。Cogan综合征临床主要表现为眼炎、前庭听觉障碍及系统性血管炎等。眼部表现是其最常见的症状，部分患者以眼部症状为首发表现。眼部的特征性表现为间质性角膜炎，还可累及眼的其他部分，出现虹膜睫状体炎、结膜炎、巩膜外层炎、前部或后部巩膜炎或视网膜血管炎。前庭听觉障碍通常表现为感觉神经性耳聋［3］。15%～21%的患者存在系统性血管炎。大、中、小血管均可受累，表现为主动脉炎、大血管炎、中等或小血管炎，出现包括呼吸系统、消化系统、神经系统、泌尿生殖系统、皮肤和黏膜等系统受累的症状［4］。累及皮肤黏膜表现为皮肤红斑、风疹、溃疡、生殖器或口腔结节或溃疡等；累及消化系统表现为腹部疼痛不适、胃或结肠的溃疡伴出血、腹泻、便血、消化不良、肝脾肿大等；累及神经系统时中枢神经病变最常见，可表现为脑血管意外引起的轻偏瘫或偏瘫，短暂性脑缺血造成的失语，小脑综合征、脊髓病、癫痫、脑炎、脑膜炎；周围神经可见手足的感觉异常、三叉神经痛或颅神经的运动不足、膈神经炎、多神经炎，腰穿可见脑脊液中蛋白和细胞异常升高。该患者有眼炎（结膜炎）、听力下降，同时有消化道溃疡、口腔溃疡等血管炎表现，并且可以解释患者颅压升高、脑脊液中蛋白及细胞数升高，所以该患者需要考虑Cogan综合征可能，但是该疾病为一种罕见病，需要进一步完善眼部及前庭听功能的检查明确眼耳的病变是否符合Cogan综合征的特点，才能考虑该疾病可能。

四、进一步检查、诊治过程及随访

（一）进一步完善检查
针刺试验为阴性，白塞综合征依据不足。眼科检查：视力基本正常，双眼结膜炎；双耳感觉神经性耳聋（右耳极重度，左耳中重度）（图4），前庭功能正常；再次行腰穿示颅内压200mmH2O；常规示总细胞40×106/L、单核细胞80%、多核细胞20%；生化示基本正常范围；革兰氏染色+抗酸染色+墨汁染色示均为阴性；脑脊液培养示阴性。

图4 听力测试

（二）治疗过程
给予糖皮质激素甲泼尼龙40mg，每日1次，静滴，2天后患者头痛症状消失，继续糖皮质激素治疗，同时给予环磷酰胺0.6g，患者结膜炎好转无反复，听力逐渐恢复，未再出现消化道症状；复查血常规白细胞逐渐恢复正常、CRP、ESR正常。

（三）随访
患者规律门诊复查，糖皮质激素逐渐减量至泼尼松5mg，每日1次，口服维持，随访5年，病情稳定。

五、最后诊断及诊断依据

（一）最后诊断
Cogan综合征（结膜炎、感觉神经性耳聋）

（二）诊断依据
中年男性，病程5月余，以反复眼炎（结膜炎）起病，突发听力下降（双耳感觉神经性耳聋），进而出现口腔、肛周及消化道溃疡并出血等血管炎的表现。患者以眼炎及前庭听功能受损为突出症状，伴有系统性血管炎的表现，符合Cogan综合征的主要特点，排除感染等继发性血管炎和白塞综合征等原发性血管炎，使用糖皮质激素治疗后眼炎好转无反复，听力逐渐恢复，消化道溃疡愈合，经过5年随访，患者病情稳定，故Cogan综合征诊断明确。

六、MDT专家点评

（一）眼科
Cogan综合征是一种罕见的自身免疫性疾病。特征性三联征：眼炎、前庭听觉障碍、系统性血管炎表现。眼部病变的典型表现为非梅毒性间质性角膜炎，该患者为结膜炎，似乎不太符合Cogan综合征眼部受累的典型表现，但是随着对Cogan综合征的逐步认识，最新的诊断标准将眼炎的范围扩大，包括角膜炎、虹膜睫状体炎、结膜炎、巩膜外层炎、前/后葡萄膜炎、视网膜血管炎、急性闭角型青光眼、视神经乳头炎、中央静脉阻塞、血管炎性视神经病变、视神经盘水肿等一系列病变。此外，结合患者耳部及全身症状综合分析，诊断需要考虑Cogan综合征。

（二）耳科
感觉神经性耳聋是Cogan综合征的特征性表现，可以是突发或迅速进展的听力下降，通常累及双侧。该患者突发听力下降，且为感觉神经性耳聋，需要考虑Cogan可能，结合患者眼部及消化道的表现，更明确该诊断。

（三）神经内科
小柳原田病是指主要表现为双眼弥漫性渗出性葡萄膜炎，同时伴有头痛、耳鸣、颈项强直及白发、脱发、白癜风等累及多器官系统的临床综合征，又称色素膜-脑膜炎、特发性葡萄膜大脑炎。该患者存在眼部病变及听力下降，需要考虑小柳原田病，但是小柳原田病不能解释患者的消化道出血，且该疾病多发生于青壮年，故目前依据不足。

（四）消化内科
该患者存在眼炎、感觉神经性耳聋，进而出现口腔、肛周及消化道溃疡并出血，肠镜示全结肠溃疡性病变。从消化内科的角度分析，IBD也需要考虑在鉴别诊断范围内。IBD是一种全身性损害，而不是只局限于肠道，几乎全身各个器官都有可能被累及，IBD肠外表现的发生率为5%～40%。IBD相关眼部表现的发生率约为4%～12%，以结膜炎、表层巩膜炎、葡萄膜炎最为常见；有文献报道，IBD也可出现感觉神经性耳聋，其发生可能与自身免疫机制相关，结肠切除后仍可复发［5］。IBD可以解释该患者的消化道病变，结膜炎及感觉神经性耳聋。但是，IBD相关神经系统表现发生罕见，周围神经病变最常见。该患者颅压高，表现为中枢神经系统受累，这是IBD不能解释的表现。Cogan综合征作为一种综合征，是一大类疾病，而不是一种疾病，属于罕见病，有待进一步认识。

七、经验与体会

1.Cogan综合征是一种罕见病，诊断罕见病首先需要满足其主要特点。Cogan综合征的特征性三联征：眼炎、前庭听觉障碍、系统性血管炎表现，同时需要谨慎的排除其他疾病，才考虑诊断，并且需要在治疗和长期随访中进一步明确。

2.该患者以头痛、发热为主诉就诊，眼红及听力下降容易被忽视，从而导致诊断困难。因此，详细的病史询问和仔细的体格检查是诊断疾病的基础。

参考文献
［1］NORTON E W，COGAN D G. Syndrome of nonsyphilitic interstitial keratitis and vestibuloauditory symptoms. Arch Ophthalmol. Am J Ophthalmol，1959，61（5）： 695.
［2］GRASLAND A，POUCHOT J，HACHULLA E，et al. Typical and atypical Cogan’s syndrome： 32 cases and review of the literature. Rheumatology （Oxford），2004，43（8）： 1007.
［3］KESSEL A，VADASZ Z，TOUBI E. Cogan syndrome：pathogenesis，clinical variants and treatment approaches. Autoimmunity Reviews，2014，13（4-5）： 351-354.
［4］VOLLERTSEN R S. Vasculitis and Cogan’s syndrome. Rheum Dis Clin North Am，1990，16（2）： 433-439.
［5］WENGROWER D，KOSLOWSKY B，PELEG U，et al. hearing loss in patients with inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci，2016，61（7）： 1-6.

知识来源
人卫知识数字服务体系