56岁女性，双耳疼痛、流脓伴听力下降2个月，考虑为“急性化脓性中耳炎、周围性面神经麻痹（左侧）”，抗炎、抗感染治疗后，患者体温一度降至正常，双耳无流脓但仍有针刺样疼痛，听力下降、耳鸣，咳嗽、咳痰仍较明显，遂转风湿科住院进一步诊治。如何诊治？

一、病情摘要

1.基本情况
女性患者，56岁，以“双耳疼痛、流脓伴听力下降2个月”为主诉，于2016年2月入院。2个月前，患者无明显诱因出现双耳阵发性针刺样疼痛，流黄色脓液，伴耳鸣、听力下降、左侧面部麻木，后出现发热（体温最高达39.0℃），伴咳嗽、咳黄黏血丝痰，于我院耳鼻喉科就诊，考虑为“急性化脓性中耳炎、周围性面神经麻痹（左侧）”，予甲泼尼龙抗炎（120mg/d，3天后渐减量为40mg/d），并予头孢哌酮舒巴坦抗感染（3.0g，每8小时1次）。患者体温一度降至正常，双耳无流脓，但仍有针刺样疼痛，听力下降、耳鸣，咳嗽、咳痰仍较明显，遂转风湿科住院进一步诊治。
2.既往
体质健康，无吸烟及酗酒史，否认接触结核患者及禽类粪便。家族中无遗传性疾病患者。
3.入院查体
体温38.1℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压126/78mmHg。神志清楚，全身皮肤未见黄染，无出血点、皮疹。双侧颌下触及花生大小淋巴结，有触痛，质韧，活动度可。左侧额纹消失，左侧抬眉无力，左侧鼓腮漏气，露齿口角右偏，闭目双侧无留白。外耳道见少许黄色、黏稠的异常分泌物，乳突无压痛，听力粗测差。咽部有充血，少量淋巴滤泡增生，扁桃体Ⅰ度肿大，无充血、水肿。双肺呼吸音粗，可闻及少许细湿啰音。心律齐，未闻杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，未触及明显包块，肝、脾肋下未触及肿大。双下肢无水肿，四肢关节无肿痛。病理征及脑膜刺激征阴性。
4.入院前检查
头部MRI（2016年2月2日）：
①部分鼻窦炎，左侧上颌窦黏膜下囊肿；②双侧中耳乳突炎。
胸部CT（2016年2月3日）：
右肺上叶尖段椭圆形密度增浓影，边界较清楚，呈浅分叶状，大小为1.3cm×2.1cm（图1）。

图1 胸部CT表现

电子支气管镜检查（2016年2月2日）：
支气管镜下见气管黏膜糜烂（图2）。右中间支气管黏膜活检病理示支气管黏膜慢性炎症，鳞状上皮增生，黏膜糜烂坏死，肉芽组织增生，间质大量急慢性炎症细胞浸润，并见多核巨细胞反应（图3），刚果红染色阳性，抗酸染色阴性。

图2 支气管镜下见黏膜糜烂

图3 右中间支气管黏膜活检病理（HE染色，×100）

电子喉镜检查（2016年2月24日）：
慢性鼻咽炎，鼻咽溃疡。
实验室检查：
痰细菌培养见正常菌群生长；尿常规、粪便常规未见异常；C反应蛋白66.40mg/L；血沉67mm/h；血清蛋白电泳正常；血、尿β2微球蛋白正常；血、尿游离轻链正常；尿轻链蛋白电泳：κ轻链37.9mg/L（正常参考值：0～7.10mg/L），λ轻链16.7mg/L（正常参考值：0～3.90mg/L），κ/λ 2.27（正常参考值：0.75～4.50）；血轻链蛋白电泳：κ轻链2.15mg/L（正常参考值：5.98～13.29mg/L），λ轻链1.39mg/L（正常参考值：2.69～7.38mg/L），κ/λ 1.55（正常参考值：1.35～2.65）；尿特定蛋白：α1-微球蛋白72.6mg/L（正常参考值：0～12mg/L），免疫球蛋白G10.2mg/L（正常参考值：0～9.6mg/L）；自身抗体：PR3-ANCA（+++），抗核抗体阳性（1∶320），抗ds-DNA抗体阴性，ENA阴性。
骨髓穿刺：
①骨髓增生活跃，粒细胞系63%，红细胞系21.5%，粒∶红=2.93∶1；②粒细胞系增生，以中、晚幼粒细胞比例增高为主；③红细胞系以中、晚幼红细胞为主，形态正常（图4）。

图4 骨髓涂片（瑞氏染色，×400）

5.初步诊断
①ANCA相关性血管炎可能；②继发性支气管淀粉样变；③双侧急性化脓性中耳炎；④双侧肺炎；⑤鼻窦炎；⑥左侧周围性面神经炎。
6.入院后相关检查
（1）一般检查
血常规：白细胞计数12.5×109/L，中性粒细胞88.4%。血生化：白蛋白35g/L，谷氨酰转移酶59U/L，葡萄糖7.86mmol/L，钾3.2mmol/L，氯96mmol/L，钙2.09mmol/L。C反应蛋白84.50mg/L。血沉65mm/h。凝血功能：纤维蛋白原（Fib）6.09g/L。尿常规：微量蛋白。粪便常规未见异常。
（2）免疫相关检查
CD3细胞计数567/μl，CD4 32.0%，CD4细胞计数220/μl，CD8 39.0%，CD8细胞计数269/μl，CD4/CD8 0.82，NK 10.0%，NK细胞计数84/μl。IgG、补体C3、补体C4正常。
（3）感染相关检查
降钙素原0.12ng/ml。β-D-葡聚糖试验（G试验）、半乳甘露聚糖抗原试验（GM试验）均阴性。T-SPOT 9.0pg/ml。痰培养未见细菌。
（4）肿瘤相关检查
AFP、CEA、CA125、CA199、CYFERA21-1均在正常范围内。
（5）影像学检查
胸部CT：①右肺上叶尖段占位病变，大小约4.0cm×3.1cm，较前明显增大，其内可见空洞；②双侧肺门区及周围新增多发结节状密度增浓影；③纵隔内多发淋巴结肿大（图5）。

图5 胸部CT表现

二、诊治过程

【病例特点】

1.一般情况
患者为中年女性，急性起病，短时间内出现多系统损害。
2.主要症状和体征
首发症状为双耳疼痛、流脓，随后出现发热、咳嗽、咳痰、痰中带血；查体见面神经损害体征，听力下降，双肺可闻及少许细湿啰音。
3.实验室检查
血沉和C反应蛋白显著升高，α1-微球蛋白升高，PR3-ANCA强阳性，抗核抗体低效价阳性。
4.影像学检查
头颅MRI提示双侧乳突炎；胸部CT提示右肺上叶占位病变，双肺多发结节。
5.支气管镜检查
支气管镜下见气管黏膜糜烂；右中叶活检示支气管黏膜肉芽组织增生，间质见大量急慢性炎症细胞浸润，刚果红染色阳性。
6.治疗反应
经甲泼尼龙、头孢哌酮舒巴坦治疗后，患者双耳流脓症状有所缓解，但仍有双耳刺痛、耳鸣、听力下降，且仍发热、咳嗽、咳痰。

【鉴别诊断思路】

◆对于本病例，需考虑哪些疾病可能？
患者为老年女性，急性病程，以双耳疼痛、流脓伴听力下降、面神经麻痹为首发表现，治疗期间出现发热、咳嗽、咳痰、痰中带血，胸部CT提示肺部占位病变，并存在多系统受累，炎症指标高，PR3-ANCA阳性，故应重点考虑ANCA相关性血管炎。
（1）肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）
患者有上呼吸道、下呼吸道、神经系统、肾脏受累表现，PR3-ANCA强阳性，C反应蛋白、血沉升高，胸部CT提示双肺多发病灶，支气管病理见肉芽组织增生，间质大量急慢性炎症细胞浸润，故考虑为肉芽肿性多血管炎可能性大。
（2）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）
常见表现为哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多和肺部病变。本例患者虽有PR3-ANCA阳性，但无哮喘病史及气促表现，血常规及支气管镜病理均未提示嗜酸性粒细胞增多，故考虑该病可能性不大。
（3）显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）
可累及多个脏器，常以肾脏受累为突出表现，多为MPO-ANCA阳性。本例患者虽有呼吸系统症状，但为PR3-ANCA阳性，故考虑该病可能性不大。

◆本病例支气管淀粉样变的原因是什么？
本例患者经支气管活检肺组织刚果红染色阳性，提示存在淀粉样变，病变原因可能如下：
（1）继发性淀粉样变
结缔组织病：是引起继发性淀粉样变的常见原因。其中，类风湿关节炎为最常见病因（发生率约在5%），系统性红斑狼疮、干燥综合征等引起的淀粉样变也时有报道。本例患者有中耳炎、鼻咽部溃疡，头颅MRI提示存在乳突炎症，PR3-ANCA阳性，胸部CT见多发结节影，故考虑ANCA相关性血管炎引起的继发性淀粉样变可能性最大。
肿瘤：特别是多发性骨髓瘤，引起继发性淀粉样变。多发性骨髓瘤继发淀粉样变的发生率在6%～15%。此外，甲状腺髓样瘤等其他肿瘤也可能出现淀粉样变。本例患者肿瘤标志物、血和尿轻链蛋白检测未见异常，骨髓涂片未见恶性细胞，但肺部占位病变性质未明，不排除肺癌可能，故目前尚不能排除肿瘤继发的淀粉样变可能，需进一步检查辅助诊断。
遗传性淀粉样变：如遗传性淀粉样变周围神经病（hereditary amyloid polyneuropathy，HAP），主要是后神经节、自主神经节和周围神经远端有大块类淀粉样浸润，也可出现多系统类淀粉样沉积，多呈家族分布。本例患者家族中无类似病史，无近亲结婚史，故考虑为该病可能性不大。
（2）原发性淀粉样变
确诊需排除继发性因素。本病例目前考虑为肉芽肿性多血管炎可能性大，存在继发因素，故暂不考虑原发性淀粉样变。

【诊治措施】

1.入院后相关诊治
继续予甲泼尼龙（40mg，每天1次）、头孢哌酮舒巴坦（3g，每12小时1次）抗感染，卡马西平镇痛治疗，患者仍持续发热，体温最高达39.5℃，伴畏寒、咳嗽、咳少许白黏痰、双耳及面部针刺样疼痛。影像学检查提示肺部病变较前明显加重。对于治疗效果不佳，考虑有以下可能：
（1）血管炎活动期
患者存在多系统受累，ANCA抗体强阳性，炎症指标明显升高，提示病情较为严重，常规量激素治疗1个月，症状没有缓解，病情继续进展，应考虑激素剂量不足，血管炎疾病仍在活动期的可能，可加大激素剂量，或采取大剂量激素冲击治疗，并加用免疫抑制剂改善病情。
（2）感染加重
患者有咳嗽、咳痰症状，伴反复发热、肺部少许湿啰音，结合胸部影像学检查结果，有发生肺炎的可能性，但用头孢哌酮舒巴坦治疗后患者仍有发热，说明抗感染治疗无效，基本排除了感染的可能。
（3）肿瘤
经激素抗炎及抗菌药物抗感染治疗，复查胸部CT提示肺部肿块增大，肿瘤标志物检查均为阴性，2016年3月11日在CT引导下行右肺上叶病灶经皮肺穿刺活检，病理检查镜下见大片坏死，周边伴组织细胞聚集及多核巨细胞反应，间质中见慢性炎症细胞浸润，纤维组织增生（图6），符合肉芽肿性多血管炎改变。

图6 右肺上叶活检病理（HE染色；A.×100；B.×400）

综上分析，考虑本病例为肉芽肿性多血管炎活动期，给予甲泼尼龙（500mg/d×3天，共两轮）冲击治疗以及环磷酰胺（200mg，隔天1次，共15次）免疫抑制治疗，后续以甲泼尼龙（40mg/d）、环磷酰胺（50mg，每天1次）维持。

第一次冲击治疗后复查：
血沉42mm/h，C反应蛋白8.10mg/L。胸部CT：右肺上叶尖段占位病变较前明显缩小，双侧肺门区及周围多发结节状密度增浓影较前有所缩小，纵隔内多发小淋巴结较前有所缩小（图7）。

图7 第一次冲击治疗后复查胸部CT表现

第二次冲击治疗后复查：
血沉23mm/h，C反应蛋白8.94mg/L。胸部CT：右肺上叶尖段占位病变较前明显缩小，双侧肺门区及周围多发结节状密度增浓影较前有所缩小，纵隔内多发小淋巴结较前有所缩小（图8）。

图8 第二次冲击治疗后复查胸部CT表现

2.最终诊断
①肉芽肿性多血管炎；②继发性支气管淀粉样变；③双侧急性化脓性中耳炎；④双侧肺炎；⑤鼻窦炎；⑥左侧面神经炎。

【临床转归】

经上述治疗后，患者体温恢复正常，无咳嗽、咳痰、双耳疼痛及面部疼痛，于2016年4月20日出院。出院后，患者于门诊规律随诊，截至2017年3月底，甲泼尼龙减至8mg/d，环磷酰胺为（50mg，每天1次）维持。复查血沉4mm/h，C反应蛋白<0.789mg/L。胸部CT示双肺斑片状、条索影，右肺上叶尖段、双侧肺门区及周围多发结节已吸收（图9）。

图9 胸部CT：肺部多发结节已吸收

【临床难点】

肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）既往称韦格纳肉芽肿，临床表现复杂多样，一般多以呼吸道症状起病，典型表现包括上呼吸道、下呼吸道和肾脏受累表现（三联征）。本病例以中耳炎为首发表现，伴有发热、面神经损害，胸部影像学检查示肺部多发病灶伴空洞样改变，支气管镜检查见支气管黏膜溃疡改变，肺活检病理示淀粉样变，不完全符合典型GAP表现，对明确诊断造成一定影响。这就需要临床医师在临床诊疗过程中提高对该病的甄别意识，否则会延误诊断，影响预后。

三、点睛析评

系统性血管炎是众多风湿病中的疑难疾病，临床表现错综复杂。本病例以耳部损害为首发突出症状而就诊于耳鼻喉专科，诊治过程较为曲折，经临床、影像、病理多学科交流和综合分析判断，方明确诊断。另外，患者对常规剂量激素治疗反应欠佳也影响了临床判断。最终临床医师在对患者及其疾病充分了解后大胆决策，调整治疗方案，取得良好效果。

知识来源
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