异体造血干细胞移植患者环孢素的群体药代动力学模型(Br J Clin Pharmacol. 2012 Apr;73(4):553-63. doi: 10.1111/j.1365-2125.2011.04116.x)
题目:在有限的取样情况下制定异体造血干细胞移植患者环孢素的群体药代动力学模型(Population pharmacokinetics of ciclosporin in haematopoietic allogeneic stem cell transplantation with emphasis on limited sampling strategy)
目的:建立异体造血干细胞移植患者环孢素(CsA)的群体药代动力学模型以便于在有限取样的情况下确证全身暴露量(曲线下面积[AUC]),同时也有利于患者群体的CsA优化治疗。
方法:在20例异体造血干细胞移植患者(HSCT)中进行CsA的药代动力学的前瞻性研究。CsA一天给两次,治疗方案是在第1天开始3h的静脉输注,在口服吸收可以耐受后进行口服治疗。氟康唑作为预防性抗真菌药。使用NONMEM程序中的非线性混合效应模型来评估药代动力学参数。Erlang频率分布和Weibull分布模型与滞后时间的一级吸收模型相比较。测试了人口统计学变量对个体清除和分布的经验贝叶斯估计的影响。进而评估两个有限采样点策略(LSS):包括事后贝叶斯拟合和有限样品方程。
结果:研究纳入20例患者,共采集到435份静滴或口服CsA后的样本。一级吸收的二室模型能够很好的描述这些数据。清除率(CL)为21.9 L/h(相对标准差[RSD]±5.2%),个体间差异为21%。中心分布容积(Vc)为18.3 L(RSD±8.7%),个体间差异为29%。生物利用度(F)为0.71(RSD±9.9%),个体间差异为25%,延滞时间(tlag)为0.44 h(RSD 5.5%)。体重、体表面积、血细胞比容、白蛋白、ALAT和ASAT对药代参数无明显影响。对于全身环孢素暴露的估计,事后贝叶斯拟合的最佳组合点是C0+ C2 + C3。
两个选择LSS的两个时间点方程和所有选定的3个和4个时间点方程预测所有AUC(0 h,12h)都在15%的偏差内。
结论:使用含有滞后时间的一级吸收二室模型能够很好的描述静滴和口服环孢素曲线。利用模型中的贝叶斯估计,HSCT患者服用氟康唑后浓度时间曲线下面积能够仅仅使用3个血浆样本(0 h、2 h、3h)来评估,仅有1%的偏差,精确度为4%。
(选题审校:易湛苗 北京大学第三医院药剂科)
本文由翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学编辑完成。
相关链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21988410
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