病例摘要：通过本案例，重点学习ANCA 相关小血管炎的临床诊断、治疗原则，将循证医学与临床实践相结合，同时掌握糖皮质激素和免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的用药监护点。

原发性系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病。按照受累血管的大小分为大血管炎、中血管炎和小血管炎。其中部分小血管炎与抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmic antibodies，ANCA）相关，又称为 ANCA 相关小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）[1]。北京大学肾脏病研究所在近5年新诊断ANCA阳性小血管炎超过1000例，说明该类疾病在我国较为常见[2,3]。国内报道显示男女患病比例基本一致，其中 65 岁以上的患者占40%以上，而20岁以下的患者亦接近10%，提示本病可见于各年龄组，但以中老年人多见。本病几乎可以累及人体任何一个系统器官，肾脏是AAV最易受累的脏器，多表现为血尿、蛋白尿和肾功能受累，半数以上表现为急进性肾小球肾炎。肾外表现中最值得注意的是肺部病变，临床症状可有哮喘、咳嗽、痰中带血甚至咯血，严重者因肺泡广泛出血发生呼吸衰竭而危及生命。除此之外，患者常有不规则发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等非特异性症状。老年AAV患者预后差，发病时的老龄、 肾损害和继发肺部感染是患者死亡的独立危险因素 [4]。

1 病史、病程及药物治疗

患者男性，72岁，1年余前无明显诱因出现乏力、纳差，无恶心、呕吐，未行诊治。8个月前上述症状加重，并出现尿中泡沫增多，伴皮肤瘙痒及脱皮，伴间断发热及咳嗽，发热多在午后，体温在37℃左右，咳嗽为干咳，无咳痰、咯血、呼吸困难。就诊于某医院，查空腹血糖9mmol/L，以糖尿病收入内分泌科，予尿毒清、百令、胰岛素等治疗，期间监测血肌酐由190umol/L升至250umol/L，尿素氮11.18-13.75mmol/L，尿常规提示尿蛋白+，尿潜血3+，血红蛋白100g/L，24h尿蛋白定量864mg/天，胸部CT示间质性改变。而后患者间断口服中药汤剂治疗，因注射胰岛素出现皮下结节，改为瑞格列奈口服。4个月前复查血肌酐330umol/L。2个月前复查尿常规提示尿蛋白及潜血3+，血红蛋白92g/L，予促红素等治疗。1个月前查血肌酐558umol/L，尿酸521umol/L，尿素氮38.1mmol/L，血钾5.6mmol/L，以慢性肾功能不全收入肾内科，查ANCA阳性1：32，抗Ro-52阳性，ANA阴性，24h尿蛋白定量2.5g。送标本结果回报抗GBM抗体阴性，ANCA阳性P型，抗髓过氧化物酶抗体159RU/ml，抗蛋白酶3抗体阴性。予保肾、降尿酸、纠正钙磷代谢、纠正贫血等治疗，效果欠佳。2天前就诊于肾内科门诊，以“ANCA相关小血管炎，肾功能不全”收入院。患者自发病以来，精神可，睡眠可，食欲差，尿中泡沫增多，无尿量减少、肉眼血尿、夜尿增多，无尿频、尿急、尿痛，有便秘，约3天一次，体重近1年减轻15kg。

既往高血压病史10余年，血压最高170/110mmHg，目前服用苯磺酸氨氯地平5mg qd，血压控制在130/80mmHg。2型糖尿病病史8年，口服瑞格列奈1mg tid、阿卡波糖50mg tid，血糖控制可。冠状动脉性心脏病病史5年，未行特殊治疗。数年前因髋关节疼痛曾口服氨基葡萄糖，近两年未复发。1983年因幽门梗阻行胃大部切除术，1996年因胆囊结石行胆囊切除术，2002年行双眼白内障手术治疗。
2015年10月20日入院当天Day1，患者诉乏力、纳差、咳嗽，无胸痛、呼吸困难。查体：血压128/76mmHg，体温37.4℃，肾脏B超：双肾实质弥漫性病变 左肾盂及输尿管上段轻度分离，胸部低剂量CT：双肺胸膜下可见网格样及磨玻璃密度影，局部见索条影及蜂窝样改变，双侧胸膜局部牵拉增厚。考虑患者老年男性，ANCA相关小血管炎肾损害诊断明确，医嘱予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）200mg冲击治疗3天，注射用埃索美拉唑钠（耐信）40mg静脉输液。注意复查血常规、淋巴细胞亚群、便潜血实验，监测血压、血糖。呼吸科会诊意见：目前CT所见肺部间质病变考虑与血管炎有关，建议积极治疗原发病，需警惕肺泡内出血的可能。药学监护点：观察患者对糖皮质激素冲击治疗的反应，警惕激素副作用：① 血糖：患者暂予口服降糖药物治疗，注意监测血糖变化。② 血压：患者目前血压控制尚可，必要时可予苯磺酸氨氯地平降压。③ 感染：患者近两日有低热，警惕感染，今日起予盐酸莫西沙星400mg口服 ④ 消化道出血：患者前一次便潜血实验为阳性，注意复查，大剂量激素冲击的同时加用PPI护胃。

Day5，患者诉乏力、纳差、咳嗽较前进一步好转。查体：血压147/97mmHg，体温36.5℃。双肺呼吸音稍清，未闻及明显干湿啰音。腹软，无压痛、反跳痛。双下肢无水肿。化验结果回报：血常规：WBC8.22×109/L，N84%，RBC3.21×1012/L，HB91g/L，PLT227×109/L；血生化：ALB34.8g/L，Urea40.3mmol/L，Cr505umol/L，Ca2.16mmol/L，P1.81mmol/L，UA571umol/L，K3.63mmol/L，CO2-CP21.2mmol/L，Na142mmol/L；淋巴细胞绝对值0.82×109/L，淋巴细胞亚群：CD3+CD4+66.4%。患者予激素冲击治疗后症状较前好转，血钾、血肌酐较前明显下降，考虑治疗有效。维持当前甲强龙40mg qd治疗，患者血压稍高，降压药物加用苯磺酸氨氯地平2.5mg qd。

Day8，患者诉乏力、纳差、咳嗽较前进一步好转。查体：血压134/73mmHg，体温36.5℃。近几日患者血糖波动较大。内分泌科会诊意见：患者目前血糖波动，密切监测，控制血糖在空腹小于10mmol/L，餐后2h小于14mmol/L，若血糖不达标，可考虑应用睡前基础胰岛素加三餐前超短效胰岛素控制，根据血糖水平调整用量。但需警惕低血糖，激素减量则胰岛素相应减量。此外，患者诉便秘、腹胀，口服乳果糖口服溶液（杜密克）效果较差。血红蛋白较前下降明显。医嘱停杜密克，改为聚乙二醇电解质散剂（福松）1袋qd。加用琥珀酸亚铁片（速力菲）0.1g po tid，同时将重组人促红素注射液用量由每周两次改为每周三次加强贫血的治疗。降糖药物调整为阿卡波糖100mg po tid联合赖脯胰岛素（优泌乐）早餐前4单位 皮下注射qd8；午餐前6单位皮下注射qd11；晚餐前8单位皮下注射qd17。
Day10，患者无不适主诉。复查肾功能：Urea40.9mmol/L，Cr521umol/L，Ca2.11mmol/L，P1.64mmol/L，UA554umol/L，K3.63mmol/L，CO2-CP20.1mmol/L，Na142mmol/L。患者上周甲强龙200mg冲击治疗3天后改为甲强龙40mg qd维持，血肌酐505umol/L较前进一步下降，考虑治疗效果良好。10月27日、28日医嘱予甲强龙200mg第二轮冲击治疗2天后血肌酐521umol/L较前无下降，故不再予第三天冲击，改回40mg qd维持。下一步可考虑加用环磷酰胺(CTX)0.6g。用药监护点：环磷酰胺的毒副作用与剂量相关，常见较轻的副作用有脱发、恶心和呕吐，但其引起的骨髓抑制、膀胱毒性、性腺毒性和致癌风险则较为严重。骨髓抑制多在静脉冲击后7-14天发生，出血性膀胱炎是环磷酰胺治疗的严重并发症，大剂量冲击前后应充分水化、碱化、应用尿路保护剂美司钠，美司钠分别为冲击前1次，冲击后每3h一次，共4次。致癌的风险也呈剂量依赖性，嘱患者治疗期间每月监测尿常规，停药后每3-6个月监测尿常规以警惕非肾小球源性血尿。

Day14，患者无不适主诉，化验结果回报：血常规：WBC9×109/L，N83.9%，RBC3.22×1012/L，HB93g/L；肾功：Urea41mmol/L，Cr421umol/L， UA515umol/L。患者血肌酐较前明显下降，考虑激素联合环磷酰胺治疗有效，患者目前病情平稳，可出院，嘱患者出院后规律服用糖皮质激素，辅以补钙、护胃治疗，定期入院进行环磷酰胺冲击，同时纠正贫血，降压，降糖。密切关注病情变化，出院后两周门诊随访，调整药物治疗方案。出院带药：醋酸泼尼松龙50mg po qd；碳酸钙片0.75g po tid；骨化三醇胶丸（盖三淳）0.25ug po qd；替普瑞酮胶囊（施维舒）50mg po tid；重组人促红素注射液（益比奥） 4000IU W3D ih；苯磺酸氨氯地平片（络活喜）5mg po qd。

对该案例做一总结：患者老年男性，乏力、纳差1年，尿中泡沫增多伴间断低热、咳嗽8个月。血肌酐在8个月内由190umol/L升至558umol/L，伴尿素氮、尿酸升高，伴镜下大量血尿和蛋白尿，考虑亚急性肾功能不全诊断明确。病因方面，患者自身免疫抗体ANCA阳性P型，MPO抗体(ELISA)159RU/ml，而ANA阴性，伴贫血、血沉增快、CRP升高，考虑ANCA相关小血管炎诊断明确。除此之外，高血压3级 极高危；2型糖尿病；冠状动脉粥样硬化性心脏病；肾性贫血诊断明确。入院予抗感染、降压、降血糖、纠正贫血、碱化尿液等治疗，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗ANCA相关小血管炎，糖皮质激素200mg冲击治疗2轮，每轮3天，剩余时间40mg 静脉输液维持，环磷酰胺采取0.8g qd 静脉输液，患者血肌酐降至421umol/L，考虑治疗效果显著。患者住院期间的药物治疗日志见表1。

表1 主要药物治疗日志表

主要药物治疗日志续表

2 讨论
2.1 ANCA相关小血管炎的治疗原则
ANCA相关小血管炎的治疗分为诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗[5-7]，诱导缓解治疗应力求达到完全缓解，维持缓解治疗的目标为长期预防复发。目前ANCA相关小血管炎治疗的很多方面已形成一致看法，治疗方案更趋向合理。
2.1.1 诱导缓解的治疗
自20世纪80年代以来，糖皮质激素联合环磷酰胺已经成为治疗ANCA相关小血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法，能够使90%以上的病人临床显著缓解。泼尼松(龙)初期治疗为l mg/(kg•d)，4~6周，病情控制后，可较迅速减量，糖皮质激素治疗的时间应达到1.5-2年。CTX口服剂量为1~3 mg/(kg•d) ，分两次服用，一般选用2mg/(kg•d)持续3~6个月。近年来CTX静脉冲击疗法得到更广泛的应用，常用方法为0.75g/m2(多为0.6-1.0g)，每月一次，连续6个月，其后维持治疗为每2~3个月一次，整个疗程约为1.5~2年。近年来研究表明[8]：在使疾病缓解方面，CTX静脉冲击优于口服给药，感染发生率低，复发率二者无显著差异。除此之外，对于重要脏器受损的重症病人，如新月体性肾炎、肾小球或小动脉纤维素样坏死、肺出血等的诱导治疗初期，可应用甲泼尼龙冲击治疗，0.5-1g/d，连用3天。血浆置换的主要适应证为合并抗GBM抗体、肺大出血和起病时表现为急性肾衰竭依赖透析的患者。

2.1.2维持缓解的治疗
目前维持缓解常用的是小剂量糖皮质激素联合静脉CTX（如每2~3个月一次）疗法，可维持1.5~2年。该疗法可以维持患者临床缓解、预防复发。CTX以外的药物用于维持治疗证据最为充足的为硫唑嘌呤(AZA)。

2.1.3复发的治疗

建议在病情出现小的波动时，可以适当增加糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量；而病情出现大的反复时，则需要重新开始诱导缓解治疗。

本案例中，患者亚急性肾功能不全 ANCA相关小血管炎诊断明确。但考虑该患者既往糖尿病、高血压病史，保守治疗采用糖皮质激素200mg联合环磷酰胺0.8g静脉冲击，经治疗后患者血肌酐由558 umol/L降至421umol/L，乏力、纳差、咳嗽等症状明显好转，治疗效果较好。

2.2 乳果糖口服液与聚乙二醇电解质散剂的比较
乳果糖口服液临床常用于治疗功能性便秘[9]，该药系人工合成的不吸收性双糖，几乎不被肠道吸收，口服后以原型到达结肠，由于乳果糖口服液具有双糖的渗透活性，可使水、电解质保留在肠腔内而产生高渗效果，因而有导泻功效[10]。复方聚乙二醇电解质散的有效成分是聚乙二醇4000，聚乙二醇4000是环氧乙烷和水缩聚而成的高分子长链聚合物，其可以通过氢链结合水分子，进入肠道后，使肠道内容物的水分不会被吸收、分解，使水分保留在肠腔内，从而软化大便[11]。二者均属于渗透性泻剂，乳果糖口服液治疗初始几天可能会有腹胀的副作用，用量过大宜导致腹泻、水电解质平衡紊乱，考虑本案例中患者腹胀与此相关。

2.3 环磷酰胺冲击顺序探讨
环磷酰胺冲击按照保肝、护胃、冲击、碱化、利尿的顺序依次进行。CTX经肝脏代谢活化，产物的1/3有烷化活力和细胞毒作用，其余代谢产物中的丙烯醛，对尿路有强烈的刺激，且CTX的排泄很慢，48小时才经肾脏排出50%-70%，可致出血性膀胱炎。此外， CTX可使血清中假性胆碱酯酶减少，使血清尿酸水平增高，5%碳酸氢钠碱化尿液可以预防出血性膀胱炎和高尿酸的发生。而且，先输入CTX，后输入碳酸氢钠对不良反应的预防更有效。因为碳酸氢钠输注后会在短时间内迅速解离排出，而CTX输注2-4小时后才在尿液中达到峰浓度。若先输入碳酸氢钠，其作用时间不能与CTX浓度升高的时间同步。

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