一、案例背景知识

地高辛（digoxin）是洋地黄类强心药，为临床上最常用的心脏正性肌力药，主要用于治疗慢性充血性心力衰竭和快速室上性心律失常。该药治疗慢性心功能不全已有200多年历史，可以改善患者症状，且可降低死亡和因心力衰竭住院的复合危险，因此地高辛在治疗心力衰竭的舞台上仍扮演着重要角色，但因其治疗指数低，安全范围窄，药动学、药效学个体差异大等，常易引起中毒，有报道称5%～15%的住院患者服用该药后发生洋地黄中毒。本文通过在临床药学实践工作中遇到的实际病例，结合患者个体特点，探讨对地高辛中毒可能的药学监护内容，为深入开展临床药学工作提供有益的启示。

二、案例基本情况

患者，女性，65岁，主因“反复胸闷、憋气5年，加重6天”于2010年9月29日入院。

现病史：患者于2005年底无明显诱因反复出现夜间睡眠时突发胸闷，憋气，由平卧位坐起后10分钟到半小时上述症状可缓解。在当地医院考虑冠心病，给予硝酸异山梨酯片等药物治疗，症状缓解不满意，仍有时发作。于2007年2月14日到医院就诊，冠脉造影正常，超声心动图检查后考虑诊断为“扩张型心肌病”，给予利尿、强心等治疗后病情有所减轻。2007年3月16日明确诊断“扩张型心肌病”，2008年5月14日行三腔起搏器植入术，植入MEDTRONIC I NSYNC 8042Ⅲ起搏器。术后患者感胸闷、气短症状明显减轻，一般活动不受限。出院后坚持服用“地高辛0.125mg，每日1次及螺内酯片20mg，每日1次”、2009年底之后回老家居住，因干活较多反复出现胸闷气短加重，严重时夜间不能平卧，曾5次住院治疗，经利尿、强心、扩冠等治疗好转，2010年7月中旬始将地高辛加量至每日0.25mg。2010年8月21日无明显诱因恶心呕吐一次，先呕出胃内容物，其后呕出暗红色血液约100ml，呕吐后患者自感胸闷气短症状明显减轻，其后未再呕血，无黑便，但时感恶心，呕吐。2010年9月23日胸闷气短再次加重，不能平卧，且恶心呕吐较前加重，伴咳嗽咳痰，再次住院，经利尿、扩冠、抗感染等治疗，咳嗽咳痰消失，气短有所减轻，夜间休息可平卧，但恶心呕吐无缓解，无黄绿视，无心悸及心前区疼痛，近4天基本未进食，为求进一步诊治入院。

入院查体：T 36﹒0℃，P 76次／分，R 18次／分，BP 122／76mmHg（1mmHg＝0.133kPa），BMI 19﹒0kg／m2。患者慢性病容，表情痛苦，自主体位，神志清楚。HR 76次／分，律齐，心尖搏动弥散，心浊音界扩大，左锁骨上可见一约5cm手术瘢痕，其下可触及起搏器。全身无水肿，其余查体未见明显异常。

辅助检查：BNP＞35000pg／ml，血浆D‐二聚体10.89μg／L，尿素11.21mmol／L，ALT 97﹒3U／L，AST 83﹒6U／L，其余尿常规、大便常规等未见明显异常。心脏超声显示：全心扩大，左室扩大明显，左室最大径100mm，右心腔内可见起搏器电极回声，升主动脉及主肺动脉内径不宽，房间隔及室间隔连续性好。左室壁运动弥漫性减低，左室整体功能重度减低。各瓣膜形态结构正常，二尖瓣重度反流，三尖瓣轻度反流，肺动脉瓣轻度反流。

既往史：否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、高血脂、糖尿病、脑血管疾病，否认手术、外伤、输血史。

家族史：无吸烟饮酒史，无肺结核等疾病史；母健在，父亲因肺心病去世，兄弟姐妹健康。

药物食物过敏史：否认药物、食物过敏史。

药品不良反应及处置史：否认。

入院诊断：①扩张型心肌病；②心功能不全，起搏器植入术后；③地高辛中毒。

三、主要治疗药物

续表

四、治疗原则与治疗方案分析

患者于2007年诊断为“扩张型心肌病”，2008年植入起搏器。术后坚持服用“地高辛每日0.125mg及利尿剂”，2010年7月中旬将地高辛加量至每日0.25mg。2010年9月23日胸闷气短症状加重，且恶心呕吐较重，考虑地高辛中毒，因此入院后停用地高辛，给予利尿改善心力衰竭症状、控制心律失常、改善心肌代谢等治疗。

扩张型心肌病（DCM）是一类既有遗传又有非遗传原因造成的复合型心肌病，以左室、右室或双心室心腔扩大和收缩功能障碍等为特征，导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。其治疗原则为阻止基础病因介导的心肌损害，有效地控制心力衰竭和心律失常，预防猝死和栓塞。

患者入院时心功能较差，首先给予呋塞米片20mg，每天1次，和螺内酯片20mg，每天1次，利尿，同时小剂量起始给予ACEI类卡托普利片12.5mg，每天2次，和β受体阻滞剂酒石酸美托洛尔片6.25mg，每天2次，此两类药物是治疗心力衰竭的基石；为缓解患者胸闷、气短的症状给予单硝酸异山梨酯缓释片40mg，每天1次扩血管，改善心肌血供。因此治疗方案合理。

五、药物治疗监护计划

（一）药物治疗的有效性评价

患者在入院时胸闷气短症状加重，且恶心呕吐较重。医师给予了停用地高辛，利尿、扩冠等针对心力衰竭的药物治疗，因此应关注患者胸闷、气短的症状有否好转，精神、活动耐量等有无改善和提高，关注患者停用地高辛药后其恶心呕吐症状有无缓解，食欲食量和精神状态有无改善；监测地高辛浓度并调整适合剂量，防止地高辛血药浓度过大。

（二）药物治疗的安全性评价

患者入院后给予了螺内酯片和卡托普利片，该药物均能升高血钾水平，因此应密切监测患者的电解质水平，同时防止出现低钾现象，低钾会加剧洋地黄中毒症状。患者心功能较差，心力衰竭症状明显，要密切关注出入量，及时利尿，避免心脏处于超负荷状态，加重心力衰竭；患者无高血压病史，但是由于病情需要，入院后给予了酒石酸美托洛尔片和卡托普利片，因此要严密监测血压，防止低血压的发生。

六、药物治疗过程

2010年9月30日

患者停用地高辛以及采取利尿、扩冠等针对性治疗后病情尚平稳，一般情况尚可，未诉胸闷憋气，恶心呕吐明显减轻，食欲好转，食量增加，夜间睡眠平卧位休息。血压96／60mmHg，心率73次／分，查地高辛血药浓度大于5ng／ml，远超过地高辛的治疗浓度0.5～2ng／ml。

治疗药物调整：由于患者呕心呕吐并4天未进食，给予20%脂肪乳注射液（C14‐24）250ml，每天1次静脉滴注补充能量；临时给予多潘立酮和奥美拉唑肠溶片缓解恶心呕吐症状并保护胃黏膜。今日入量450ml，出量500ml。

药学监护点：患者自身无高血压病史，入院后查血压亦在正常范围，因此继续观察患者的血压、心率情况，防止在应用降压药物后血压过低、心率过慢。考虑患者入院前地高辛浓度过高，中毒症状明显，入院停用地高辛后，应继续观察其恶心呕吐，食欲减退等症状的改善情况，并继续监测患者的出入量情况。

2010年10月4日

患者病情较前好转，精神较好，未诉胸闷憋气，恶心呕吐消失，食欲明显好转，食量明显增加，夜间睡眠平卧位休息，无夜间阵发性呼吸困难，查体：血压90／60mmHg，心率68次／分。血生化显示：血钾3.38mmol／L。

治疗药物调整：停用脂肪乳。患者诉脐周疼痛，无恶心呕吐，无腹泻，查体无异常。临时给予多潘立酮片（10mg）和L‐谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒（0.67g）口服后腹痛明显减轻。患者血钾偏低，予氯化钾注射液静脉滴注，氯化钾缓释片及枸橼酸钾溶液（10ml）口服补钾。今日入量750ml，出量450ml。

药学监护点：患者入院后血压持续波动在较低水平，因此继续监测患者的血压情况；患者今日开始口服和静脉补钾，监测患者的血钾水平，防止过度补钾并注意补液的液体量，监测患者的出入量情况。

2010年10月7日

患者自述晚间感憋气，不能平卧，血压116／70mmHg，心率80次／分，律齐。双下肢不肿。考虑患者近几日停用地高辛，饮食增加，但今日白天排尿仅450ml，目前为心力衰竭急性加重，立即予呋塞米注射液40mg静推，硝酸异山梨酯注射液50mg缓慢静脉滴注，予心电监护。采取处理措施后患者憋气缓解，平卧位休息。

检验指标：血气示通气过度，D‐二聚体3.18μg／L，BNP 34404pg／ml，心肌酶正常。复查血钾水平：3.77mmol／L。

2010年10月9日

患者基本情况良好，无胸闷憋气，平卧位休息，一般情况可。血压：100／60mmHg，心率78次／分。血钾：3.99mmol／L。入量600ml，出量450ml。由于患者的BNP水平较高，且患者已经停用地高辛10天，医师考虑近日加用地高辛改善症状。药师建议加用地高辛之前应再次查其浓度，以便调整剂量。

药学监护点：近日复查地高辛血药浓度1.43ng／ml，已恢复正常，今日再次加用，剂量为0.125mg／d；此外，药师考虑卡托普利与其合用，可使其血药浓度增高，建议应监测其血药浓度和关注患者有无恶心呕吐、食欲减退和黄绿视等临床症状，防止再次中毒发生，医师采纳，表示过两日复查浓度。同时发现患者尿量较少，仅450ml，临时给予呋塞米注射液20mg静推加强利尿，继续监测其出入量。

2010年10月13日

患者病情基本平稳，无胸闷憋气，平卧位休息，一般情况可。血生化显示：血钾：4.52mmol／L，血尿酸水平：528.7μmol／L。血压：95／60mmHg，心率75次／分。入量750ml，出量350ml，予硝酸异山梨酯注射液静脉滴注扩血管，呋塞米注射液20mg静推利尿。

药学监护点：患者的血压水平在入院后基本呈缓慢降低趋势，今日测量为95／60mmHg，考虑患者今日尚继续扩血管和利尿，因此药师建议能否暂缓硝酸酯类药物扩血管，仅继续利尿。医师认为患者的基本情况虽然好转，但是仍然存在出入量不平衡问题，加用硝酸酯类药物可能加强肾灌注，但是表示会密切关注患者的血压水平。复查患者血钾水平为4.52mmol／L，停止补钾。血尿酸水平较高，关注患者的血尿酸水平。

2010年10月15日

患者病情尚平稳，休息状态下无胸闷气短，活动后稍感气短，休息后可缓解。查体：血压95／70mmHg，双肺呼吸音清晰，双侧肺未闻及干、湿性啰音。心率75次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。复查地高辛浓度：1.65ng／ml。患者要求出院。

出院带药：地高辛片0.125mg，口服，每天1次；螺内酯片20mg，口服，每天1次；卡托普利片12.5mg，口服，每天2次，酒石酸美托洛尔6.25mg，口服，每天2次。

出院用药教育：首先向患者说明依从性的重要性，本次患者出现的地高辛中毒便是依从性不好，擅自停药和改变剂量造成的。其次药师向患者说明了所带药物的功能主治，地高辛片和螺内酯片主要用于改善患者的心力衰竭症状，酒石酸美托洛尔和卡托普利片除了具有降压的作用外，尚具有改善心肌重塑，提高患者的长期生存率的作用；最后药师向患者说明了以上药物在长期服用中可能出现的不良反应，如血钾水平的波动，血压和心率的变化等，同时提醒患者1周后复查电解质水平，1个月查地高辛血浓度。若均正常可调整复查间隔。

七、药物治疗总结

患者为老年女性，主因“反复胸闷、憋气5年，加重6天”入院，患者入院时除胸闷气短等心力衰竭症状外，并伴有恶心呕吐、食欲食量差等地高辛中毒表现，查地高辛血药浓度大于5ng／ml，立即停用地高辛，并给予患者利尿、扩冠、补充能量、补钾等对症治疗和改善预后的ACEI、β受体阻滞剂改善患者心力衰竭症状和心功能。

由于患者自身无高血压病史，但是口服ACEI和β受体阻滞剂以及利尿剂，因此在整个治疗过程中均密切关注了血压和心率水平，由于患者的心力衰竭症状偶有发生，有时加用硝酸酯类药物扩张冠状动脉，因此随着治疗时间的延长，患者的血压水平呈缓慢降低趋势，但基本仍在正常范围。

患者在入院前由于呕吐严重，不能进食，同时由于需要大量使用利尿剂改善患者的出入量情况，因此出现了血钾水平低：3.38mmol／L，给予了口服和静脉补钾，随后密切监测了血钾水平，经过补钾后患者的血钾水平得到恢复。

患者入院后BNP 34404pg／ml，远高于正常值，显示患者的心功能较差，因此在采取扩冠、利尿、ACEI和β受体阻滞剂改善心功能基础上，医师尚考虑继续使用地高辛，药师建议加用地高辛之前应再次查其浓度，以便调整剂量。此外，卡托普利与其合用，可使其血药浓度增高，因此为防止再次中毒发生。建议定期监测地高辛浓度。10月9日复查地高辛血药浓度1.43ng／ml，10月15日复查地高辛浓度为1.65ng／ml。患者的血压水平在入院后基本呈缓慢降低趋势，13日测量为95／60mmHg，医师继续扩血管和利尿，因此药师建议能否暂缓硝酸酯类药物扩血管，仅继续利尿。医师认为患者的基本情况虽然好转，但是仍然存在出入量不平衡问题，加用硝酸类药物可能加强肾灌注，但是表示会密切关注患者的血压水平。

总结患者的治疗过程，主要包括以下2点：

（一）地高辛中毒原因

心、肾功能异常时，对地高辛血药浓度的影响显著，当心功能Ⅲ～Ⅳ级时，心脏泵血不足，自主神经系统和肾素‐血管紧张素系统被激活，血中去甲肾上腺素水平升高，使肾血流量和外周血流量减少，地高辛表观分布容积变小，血中浓度不断蓄积升高。又因地高辛主要以原形由肾脏排泄，肾功能不全时地高辛肾清除率下降，半衰期可延长至46～72小时，而且心力衰竭时肾功能状况受制于患者当时的心功能水平，因此，在制订个体化给药方案时，不仅要考虑患者肾功能状况，更要重视患者心功能状况的改善。

本患者同时应用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利，该药与地高辛合用治疗充血性心力衰竭具有协同作用，但可使地高辛血药浓度增高，使地高辛中毒的发生率明显增加，两药合用时应适当调整剂量。另外心力衰竭患者应用排钾利尿剂呋塞米长期口服制剂和临时静脉应用，应严密监测血钾水平，因钾离子与洋地黄竞争洋地黄受体，减弱强心苷的作用。低钾时，心肌对洋地黄的敏感性增加，易发生洋地黄中毒。

结合患者病情特点和文献查阅可总结出，本例患者主要因为地高辛用药剂量增加、心功能较差、肝肾功能异常等原因引起地高辛中毒。

（二）地高辛中毒后对策

临床对于出现地高辛中毒后，一般采取的首要措施是地高辛停药或者减量使用，其次是去除引起地高辛中毒的影响因素：改善心脏缺血缺氧以及肾功能状态、纠正水电解质紊乱尤其是低血钾情况、规避与其他药物如胺碘酮的相互作用等。由于本患者心功能Ⅲ级，而ACEI类药物可以改善心功能不全患者的远期生存率，利尿剂可以减轻患者的前负荷和水肿状态。因此临床医师通过权衡利弊采用了单纯停用地高辛的处理策略，在随后的1周内，患者的中毒症状基本得以纠正，地高辛血药浓度亦恢复至2ng／ml以内，后以小剂量0.125mg／d加用地高辛，改善患者心力衰竭症状。因此，在严密监测患者的心功能、肝肾功能以及电解质水平等影响地高辛敏感性的这些相关因素的同时，对于本例地高辛中毒的患者，临床药师更应该重点加强对地高辛的用法用量及血药浓度、药物相互作用等方面的药学监护。

来源：《药学监护典型案例分析》
作者：郭代红 朱曼
页码：77-83
出版：人民卫生出版社