随着社会发展和科学进步，人们的生活水平在不断提高，社会竞争在日益激烈，生活节奏在逐步加快。人们的生活方式也有了很大的变化。饮食习惯的改变、精神压力的增大等，这些又间接或直接导致各种心血管系统及胃肠道疾病的发生。其中急性心肌梗死（A MI）和消化道出血都是严重威胁人类健康的疾病。二者先后发病表现为A MI后消化道出血和消化道出血后A MI。

A MI患者发生消化道出血后，常需中断双重抗血小板和抗凝治疗，并且使冠脉再通治疗的顺利进行产生重重困难［1］。而消化道出血后A MI患者也常无法应用抗血小板、抗凝治疗，那么如何根据A MI患者的具体情况，选择适当的治疗方案，使患者心血管事件的风险降至最小，同时将消化道出血控制在可以接受的范围内，将是每个心脏科医生都会面临的难题。

一、A MI合并消化道出血的诊断标准

诊断标准必须符合下列标准中的某一项：①新近出现的大便潜血的强阳性，伴随或者不伴随血红蛋白下降20g／L以上；②急性心肌梗死在治疗过程中出现的黑便，柏油样便或者血便；③急性心肌梗死在治疗过程中出现呕血或者胃液潜血强阳性。

二、A MI合并消化道出血的发生机制

A MI合并消化道出血的发生机制较为复杂，可能与以下原因有关：第一，应激可导致消化性溃疡，其原因：①A MI时机体处于应激状态，代谢作用增强，细胞的转换加快，肠黏膜因此消耗大量的氧，因为肠黏膜对低灌注、缺氧呈高度敏感状态，胃黏膜低灌注是应激性溃疡发病的重要机制，造成胃黏膜缺血、缺氧，黏液和碳酸氢盐分泌减少，黏膜屏障破坏和氢离子反弥散，使黏膜内pH值下降，造成血管和黏膜损伤，引起糜烂和出血［2］。②A MI时患者常伴有胸前区压榨性疼痛，呼吸窘迫，以及精神高度紧张、恐惧等症状，这些症状的出现容易导致机体自主神经系统功能的紊乱，使交感神经系统兴奋，儿茶酚胺分泌增加，使胃黏膜血管收缩、痉挛、缺血，引起急性胃黏膜出血［3］。第二，A MI后心脏泵衰竭或恶性心律失常，导致体循环低血压、外周灌注不足，机体通过血管舒缩进行自我调节，肠系膜动脉收缩使胃肠道血流减少保证大脑、心脏灌注，在这种情况下很容易出现胃肠黏膜缺血、糜烂以致出血。A MI的患者多为老年人，消化道的储备功能本来就减退，加上心肌梗死发生时导致心射血量的降低，造成消化道组织血流量的不足，组织出现缺氧，胃黏膜的损伤，最终促进了溃疡的形成；另外，A MI发病早期大量阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素联合使用大大增加消化道出血风险，阿司匹林作为一种非甾体抗炎药可通过抑制胃黏膜前列腺素合成使胃黏膜易受侵蚀而糜烂，特别是原有胃黏膜病变患者，即使小剂量也可加重其损伤，肠衣片也并没有减少胃肠道出血并发症的风险。氯吡格雷为二磷酸腺苷受体拮抗剂，可抑制血小板释放促进内皮增殖和加速修复溃疡的血管前生长因子，如血管内皮生长因子等，而延迟了胃溃疡的修复。普通或低分子肝素均主要通过抑制凝血因子的活性而发挥抗凝作用，从而增加了糜烂胃黏膜的出血风险［4］；低分子肝素与普通肝素相比，并没有显示出其在低出血事件发生率方面的优越性［5］。其他抗血小板及抗凝药物，包括血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂、直接凝血酶抑制剂（水蛭素）、Ⅹa因子抑制剂（磺达肝葵钠）等，特别是多种抗血小板抗凝药物联合应用，也增加了消化道出血的风险。再者，急性心肌梗死在进行溶栓治疗时会使用大量纤溶酶激活剂，引起纤维蛋白大量的溶解而造成凝血功能的异常。一般在溶栓治疗后4个小时可以发现，机体凝血活性明显下降，而纤溶活性明显增加。抗纤溶酶活性、纤溶酶原以及纤溶蛋白原都能发现其含量降低得相当明显。相反，D‐二聚体的含量则明显增高；凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间也明显延长。这些变化一般要在48小时后才能恢复到溶栓治疗前的水平，因此溶栓治疗在一定程度上增加了消化道出血的危险。

既往冠心病史或有冠心病高危因素的患者，发生消化道大出血后易并发心肌梗死。大量失血后导致的低血容量会引起心脏低灌注、携氧血红蛋白数量减少，致使心脏供氧能力下降，而同时引起的心动过速却使心脏需氧增加，供求不平衡是导致心肌缺血的一大诱因。大量失血后凝血系统被激活，凝血功能增强是导致血栓形成的重要因素。低血容量兴奋交感系统引起冠脉收缩，增加原有冠脉内不稳定斑块破裂的风险。

三、A MI合并消化道出血的预防

哪些因素易导致患者A MI并发消化道出血呢？Su的研究显示，心源性休克、肾功能减退及既往消化道出血病史是STEMI患者并发消化道出血的独立预测因子［5］。Yung等在关于STEMI患者研究中通过多变量回归分析显示，年龄、Killip分级Ⅲ～Ⅳ级、呼吸衰竭是在院心肌梗死患者发生消化道出血及消化性溃疡强有力的预测因子［6］。冠心病患者双联甚至三联抗血小板药物的使用、药物涂层支架广泛应用要求双联抗血小板时间的延长、大剂量阿司匹林的应用，亦为消化道出血的发生埋下隐患。CREDO试验对接受经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者随访1年发现，氯吡格雷联合阿司匹林组较单用阿司匹林组，消化道出血发生率明显增加（1.4%vs 0﹒3%，P＜0.05）［7］。CURE试验显示，随着阿司匹林日剂量的增加，75mg～100mg组、101mg～199mg组、200mg～325mg组患者主要出血包括消化道出血事件明显增加（1.9%，2.8%，3.7%，P＜0.05）［8］。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）2011年关于《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断及治疗指南》首次推荐CRUSADE评分用于冠心病患者出血风险评估，评分项目包括基线血细胞比容、肌酐清除率、心率、性别、有无慢性心衰征象、既往血管性疾病史、糖尿病史及收缩压等［9］。基于以上研究，对于急性心肌梗死患者，在评估心肌缺血的同时也需要评估消化道出血的风险，高危因素越多，出血风险越大。对于消化道出血风险较大的患者，要密切关注患者有无异常腹部症状及体征，观察呕吐物颜色及大便颜色，监测血红蛋白变化及大便潜血试验，治疗上适当减少阿司匹林剂量、缩短双联抗血小板时间、应用胃黏膜保护剂。多个临床试验证实，有消化道出血高危因素的ACS患者在服用抗血小板药物同时预防性使用质子泵抑制剂（proton pump in‐hibitors，PPI），可有效减少消化道出血的发生［10，11］。而对于危急重症患者，PPI有助于降低应激性溃疡导致的出血［12］。2011年ESC关于《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断及治疗指南》推荐既往有消化道溃疡或消化道出血史的冠心病患者，治疗冠心病的同时可给予质子泵抑制剂（PPI，最好除外奥美拉唑）。我国亦有相关试验证据，中国解放军总医院的研究入选665例具备高危消化道出血风险的ACS患者（年龄≥75岁、消化性溃疡病史、消化道出血病史、心源性休克、慢性肾功能不全），在常规冠心病治疗的基础上随机分为泮托拉唑组（40mg／次，2次／日）和安慰剂组，连续服用7日，结果显示，预防性使用泮托拉唑可有效减少在院期间消化道出血的发生［13］。经PCI术者综合评估后，部分患者可考虑单纯球囊扩张或选用金属裸支架，以减少PCI术后对双联抗血小板药物的长期依赖，避免因消化道出血中断或停用抗血小板药物。部分患者心肌缺血或心肌梗死后常无典型胸痛症状，尤其老年人。而部分患者心肌缺血后表现为上腹部不适，与消化道症状混杂不易区分。因此，如何避免或早期发现消化道出血继发心肌缺血或心肌梗死，识别高危因素尤其重要。Chien等研究小组通过两期临床试验建立了一个预测服用阿司匹林的冠心病患者出现消化道出血后导致心肌缺血（包括心肌梗死）的危险评分模型［14］。在第1期试验中，对224例患者的临床资料进行多因素回归分析后显示以下几项为独立预测因子：年龄＞75岁，收缩压＜110mmHg，舒张压＜85mm Hg，血细胞比容＜30%，血清尿素氮与肌酐比值＞30，2处冠脉病变及3支冠脉病变，并分别赋予以上各因素1分、1分、2分、1分、1分、1分、2分。在第2期试验中对110例患者使用上述评估模型，＞5分的患者显示出较高的心肌缺血（包括心肌梗死）发生率，敏感性和特异性分别为96.6%和86.4%。该小组同时建议，对于评分＞5分的患者，因临床症状不典型，密切监测心电图及心肌酶变化是尽早发现心肌缺血简便而有效的方法。近几年缺少类似研究，但以上研究结果给予我们很大启发，对于高龄、低血压、低灌注而冠脉病变严重的患者，必须警惕消化道大出血的发生，当发生消化道出血后，尽快补充血容量、阻止进一步失血、维持血流动力学稳定保证心脏灌注，是预防心肌梗死的有效手段，而监测心电图及心肌酶动态改变有助于早期发现心肌缺血及心肌梗死。

四、A MI合并消化道出血的治疗

1﹒抗凝，抗血小板治疗方案的调整

出现A MI合并消化道出血时，首先想到是否停用抗血小板药物以减少出血或预防再出血。阿司匹林和氯吡格雷，停用哪种，停多长时间，目前尚无明确回答。近年来大量循证医学证据表明，阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗对A MI患者明显有益，双抗已成为共识。而当患者发生消化道出血时，就要考虑停用对消化道影响较大的药物。现有证据表明，阿司匹林抑制黏膜前列腺素的合成从而诱发溃疡形成，其抑制血栓素A2介导的血小板功能不是剂量依赖型的，而它引起的PGE‐2介导的黏膜细胞保护功能下降却是剂量依赖型的［15］。氯吡格雷不引起新发溃疡的形成，仅抑制血小板释放促进内皮增殖和加速修复溃疡的血管前生长因子，如血管内皮生长因子，从而延迟消化性溃疡的修复［16］。基于此，有关急性冠脉综合征／A MI的指南中均提及，对阿司匹林禁忌者，可长期服用氯吡格雷。但中断抗血小板治疗带来支架内血栓及再发心肌梗死或死亡的风险，常常给临床决策的制定带来很大的困难。一项涵盖5万余例冠心病患者的meta分析显示，停用阿司匹林导致冠脉内血栓事件的风险增加1.8倍，对于ACS患者这种风险更高［17］。而一项关于2229例植入药物涂层支架患者的前瞻性研究发现，提前停用抗血小板治疗是发生支架内血栓强有力的预测因子［18］。因此，需对个体情况充分分析，力争做出一个利大于弊的选择。在不得已停用抗血小板药物后，根据患者出血情况尽快恢复使用。Rockall教授建立了一个评分系统，可用于急性消化道出血患者再出血及死亡的评估，评分项目包括年龄、是否合并休克状态、伴随疾病及内镜下胃黏膜表现，评分＜5分认为再出血风险较低，评分≥5分则发生消化道再出血风险较高。一项关于健康人群的研究发现，停用阿司匹林96小时后出血时间可全部恢复正常，144小时后检测血小板功能全部恢复正常［19］。在出血患者，由于自身凝血系统的激活，血小板功能恢复的时间可能更短。目前虽无指南明确建议，但采取以下措施可能是合理的：严重消化道出血的患者，可停用阿司匹林和氯吡格雷24小时，根据胃肠道损伤的情况及针对出血治疗的反应，尽可能在1～2日内恢复氯吡格雷，在1～2周内恢复阿司匹林［20］。

2﹒PPI及H2RA的使用

发生消化道出血后，抑酸治疗很关键。PPI及H2RA哪种更有效？既往研究表明，在服用阿司匹林联合氯吡格雷的患者中，PPI比H2RA更有效地预防上消化道出血的发生［21］。2012年最新一项关于PPI及H2RA在ACS患者中的头对头研究也证实了这一点［11］。而发生消化道出血后，胃肠黏膜形成血痂、自我修复的过程均为pH依赖性，最佳胃内pH值为5左右，常规剂量的H2RA达不到该抑酸要求，控制上消化道出血效果较差，因此发生消化道出血后仍首选PPI。然而，体外实验证实PPI与氯吡格雷竞争结合肝脏CYP2C19，致使氯吡格雷生物利用度下降、抗血小板效果减弱［22］，这一点使PPI的使用受到质疑。单纯从药理上讲，可以通过加大氯吡格雷的用量来克服这一缺陷，但随之带来出血风险的增加在临床上却很棘手。而药理学显示的PPI对氯吡格雷代谢的影响，是否转化为有意义的临床结果，目前尚无很好的临床试验来证实。近年来多个临床观察性研究对这一点尚无统一的结论，倾向于奥美拉唑及埃索美拉唑对氯吡格雷影响较大，而泮托拉唑的影响较小［23］。PPI与氯吡格雷的血浆半衰期均＜2小时，是否可以通过间隔给药的方式减小药物相互作用，有待于进一步证实。专家建议指出，对于消化道出血危险因素较多的患者可预防性使用PPI，但对于低危患者，不推荐常规使用PPI或H2RA［24］。

3﹒输血

1992年，美国医师协会制定了临床输血指南，指南规定决定是否为患者输血不是依据血红蛋白水平，而是依据临床症状，只有临床评估贫血有可能导致较高风险的缺血并发症时才为患者输血，如心脏病患者因发生失血出现晕厥、胸痛、窦性心动过速的表现。临床试验表明，预先存在的贫血会加重急性心肌梗死患者产生不良预后。然而纠正贫血并不一定改善预后，CRUSADE组织对非ST段抬高ACS患者的调查表明输血对预后产生不利影响［25］。输血会激活大量炎症介质引起血管收缩，亦会引起血小板活化、聚集，这些都会加剧血栓的形成。对A MI患者采取限制性输血措施可能比较合理。《2011ESC血栓工作组对急性冠脉综合征患者出血的管理策略》中推荐，在血流动力学稳定，没有明显的出血症状，HCT＞25%或血红蛋白＞80g／L时，不建议输血［26］。ESC 2011年关于《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断及治疗指南》中指出，基础状态下耐受良好的ACS合并出血或贫血患者，在其血流动力学稳定、HCT＞25%或血红蛋白＞70g／L时，不建议输血治疗，血红蛋白目标值为90～100g／L，大量失血患者可同时口服补铁［27］。

4﹒内镜检查及治疗

单纯以上消化道出血就诊的患者，应在24小时之内行急诊胃镜，但对于A MI并发消化道出血的患者，内镜检查和治疗的地位如何？内镜检查过程中机械性的压力刺激传入神经，患者的焦虑紧张，神经内分泌激素的变化及镇静剂、麻醉剂的使用均可能抑制副交感神经系统而兴奋交感系统，引起心动过速、心肌缺血或心律失常。1999年Cappell和Iacovone两位医师的研究显示，A MI合并消化道出血的患者在血流动力学稳定后积极行胃镜检查的获益大于风险，总体并发症7.5%，APACHEⅡ评分≥16分的患者并发症发生率（21%）远远高于APACHEⅡ评分≤15分的患者，他们同时指出即使血流动力学稳定的患者，胃镜检查过程中输注浓缩红细胞对控制心律失常及心绞痛也是有益的。以上研究中对于A MI患者仍积极行内镜检查，获益主要来源于早期明确出血部位，进行内镜下止血治疗，为评估再出血提供危险分层依据，对减少再出血、减少因难以控制的出血而进行外科手术几率和减少输血需求，为冠心病患者下一步制定抗血小板治疗方案提供指导信息。

5﹒其他治疗措施

消化道出血时采取内镜下注射肾上腺素及口服凝血酶，目前尚无证据表明局部应用该类药物导致全身并发症。铋剂、硫糖铝对保护胃黏膜、促进溃疡愈合有一定的疗效，但尚缺乏大规模临床试验证实。

五、A MI合并消化道出血的病例分析

患者，男性，84岁，既往慢性胃病史30年，冠心病史10余年，腔隙性脑梗病史1年，否认高血压、糖尿病史，主因胸闷，心悸，伴呕吐2天入住我院心内科，患者于入院2天前无明显诱因出现胸闷、心悸，伴呕吐，一天呕吐1～2次，非喷射性，呕吐物为胃内容物，无呕血及黑便，无腹痛、腹泻，无发热，无明显心前区疼痛，伴食欲不振，乏力。入院查体：BP 110／60mmHg，神志清楚，皮肤黏膜苍白，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心界无扩大，H R 85次／分，心音低钝，律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，无明显压痛及反跳痛，肝脾未触及，入院心电图：窦性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段弓背抬高0.05mV，血常规：WBC：7.9×109／L，RBC：3.11×1012／L，HB：93g／L，生化：谷草转移酶：92.76U／L，谷氨酸转移酶：10.42U／L，尿素氮：10.46mmol／L，血肌酐：118.26mmol／L，入院诊断：冠心病，急性冠脉综合征，贫血原因待查。次日便常规回报：黄色稀便，潜血阳性、，入院后给予补液、PPI、能量及营养支持治疗，患者生命体征平稳，仍周身乏力，复查2次便潜血阳性、，考虑消化道出血转消化内科，2天后患者突发心前区不适，伴呼吸困难，查体：BP 60／30mmHg，H R 41次／分，心电图：窦性心律，三度房室传导阻滞，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段弓背抬高0.2mV，V1～6导联ST段下移0.2～0.3mV，T波倒置，急查心肌酶：肌酸激酶：2512.8IU／L，肌酸激酶同工酶：125.2IU／L，考虑：冠心病：急性下壁心肌梗死，心源性休克，心律失常：三度房室传导阻滞，上消化道出血，立即给予脉通扩容，多巴胺升压，异丙肾上腺素，泮托拉唑等药物治疗，患者因上消化道出血抗凝及抗血小板药物难以实施，并逐渐出现少量柏油样便，复查血常规：RBC：2.1×1012／L，HB：60g／L，血细胞比容：18.6%，配合反复多次输浓缩红细胞，总量1200ml，治疗期间患者出现阿斯综合征，心电监护：室颤，给予心前区锤击，胸外心脏按压，电除颤一次转为窦性心律，频发室性期前收缩，之后胺碘酮维持，A MI后2天为积极控制冠脉血栓进一步加重，加用氯吡格雷75mg，口服，A MI后1周便血已控制，便潜血转阴，配合拜阿司匹林100mg，口服，经积极扩容、升压、PPI制剂、输血、补液、抗心律失常、抗血小板药物、营养支持及对症治疗近1个月，患者各项指标恢复正常，生命体征平稳，好转出院。

病例特点：患者高龄，有慢性胃病史多年，血压低，血细胞比容小于30%，肝功能不全，肾功能不全，心电图显示：下壁导联ST段弓背抬高，胸前导联ST段明显压低，分析患者冠脉可能存在多支病变，这些特点均预示患者急性心肌梗死发生消化道出血可能性大，属极高危人群，患者急性心肌梗死合并消化道出血时早期应用PPI制剂及早期配合输血治疗，使患者获益，同时权衡利弊，待患者出血制止后适时加用抗血小板药物，防止血栓负荷进一步加重，避免心肌梗死面积的进一步扩大，最终挽救了这位高龄患者的生命，出院后随访2年，患者病情相对平稳。

总之，作为心血管内科医生，在临床工作中应积极识别高危因素，尽可能预防A MI合并消化道出血的发生，一旦发生要做到早期识别，密切监护，统筹兼顾，以解决主要矛盾为中心，针对每位患者的情况具体分析，采取个体化治疗。

（赵兴胜 贺利平）

来源：《心脏病学实践2013》
作者：胡大一 马长生
参编：方圻 刘力生 杜昕 乔岩 胡大一
页码：466-470
出版：人民卫生出版社