中年女性，血压升高和头疼3年。该患者年纪较轻，阵发性血压升高及头痛，血压可骤升至200~300mmHg，舒张压亦可明显升高，可达130~180mmHg，2年前行继发性高血压筛查示尿肾上腺素及尿香草扁桃酸升高，考虑继发性高血压。出院后使用硝苯地平降压治疗，血压控制欠佳。

该患者虽考虑为继发性高血压，但没有典型的嗜铬细胞瘤三联征，即头痛、心悸、出汗。腹部CT也未见明显阳性结果。

该患者为继发性高血压吗？为避免误诊，这类患者进一步应该做哪些检查？请看专家如何抓出隐藏的凶手。

病史摘要

患者女，45岁，以“反复头痛3年，加重1个月”为主诉入院。3年前开始出现头痛，多于劳累时出现，位于双侧颞部，为钝痛，每次持续数小时，休息可缓解，不伴头晕、耳鸣、乏力，无黑矇、视物旋转、恶心、呕吐，无阵发性心悸、出汗、面色苍白、肢体活动障碍，无尿频、尿急、肉眼血尿、蛋白尿，无胸闷、胸痛，无非甾体抗炎药、避孕药等长期服用史，无夜间打鼾史。曾就诊于我科，测血压约220/120mmHg，怀疑继发性高血压，行尿儿茶酚胺及其代谢物测定，结果显示：尿香草扁桃酸（VMA）115.7μmo./24h（参考值＜68.6μmo./24h），尿肾上腺素98.28nmol/24h（参考值12.5~70.4nmol/24h），双肾及肾上腺CT未见明显异常，诊断为“高血压3级”，给予“硝苯地平控释片30m.qd”治疗，平素血压控制不理想，一般在160/70mmHg左右。1个月前无明显诱因上述症状加重，头痛部位、性质、程度、持续时间同前，服药后可缓解，不伴乏力、出汗、恶心，无言语、肢体活动障碍，无胸痛、心悸，无发热、咳嗽、咳痰、咯血，无腹痛、腹胀、腹泻，为进一步诊治收入院。自本次发病以来，食欲一般，睡眠一般，大小便正常，体重无明显减轻。

既往史及家族史：既往无特殊病史，母亲有高血压病史（具体发病年龄不详），兄弟姐妹及子女无高血压病史。

体格检查

.36℃，.82次/分，.20次/分，左上肢B.131/82mmHg，右上肢B.140/78mmHg，左下肢B.160/98mmHg，右下肢B.169/89mmHg，体质指数22.7。颈部未闻及血管杂音，双肺呼吸音清。心界叩诊不大，心率82次/分，律齐，A2＞P2。各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。双侧桡动脉搏动一致、有力，无脉搏短绌，无奇脉、交替脉及水冲脉。

辅助检查

血常规、尿常规、大便常规、凝血功能、肾功能、电解质系列、肝功能、pro-BNP等检查均未见异常。血脂：甘油三酯2.3mmol/L↑（参考范围0.4~1.6mmol/L）；低密度脂蛋白3.74mmol/ L↑（2.07~3.10mmol/L）；尿蛋白定量：0.155g/24h↑（参考值0~0.15g/24h）。

心电图：窦性心律，电轴不偏，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V5~V.导联J点抬高。

X线胸片：两肺未见活动性病变，心膈未见异常。

心动超声：左室舒张功能减低。

入院诊断

原发性高血压3级（极高危）。

诊疗经过与诊治思维

1.简要治疗经过

入院后予以硝苯地平降压治疗，血压多波动于130/70mmHg左右，未再出现头痛不适。入院查尿儿茶酚胺及其代谢物测定，其结果升高，双肾及肾上腺CT提示腹膜后占位性病变，考虑继发性高血压，异位嗜铬细胞瘤可能性大，遂转至外科行腹膜后肿瘤切除术，术前予以充分扩容、降压治疗，术中压迫肿瘤可使血压阵发性升高，术后病理回报提示副神经节瘤。

2.患者病史特点

①中年女性，家族中无早发高血压病史。②患者阵发性头痛不适，发作时最高血压220/120mmHg。③3年前行嗜铬细胞瘤相关检查，提示尿儿茶酚胺及其代谢物测定部分结果升高。

3.临床诊治思路

考虑到该患者具有发病年龄轻、有阵发性头痛不适、血压阵发性升高、既往行尿儿茶酚胺及其代谢物测定部分结果升高等特点，需考虑有无继发性高血压，X线胸片未见主动脉缩窄表现、四肢血压对称可排除主动脉缩窄，接下来需要明确有无肾动脉狭窄以及内分泌源性高血压（包括嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症以及少见甲状腺功能异常所致高血压），前者可通过肾动脉CTA明确，后者需行相关内分泌实验室检查以及腹部CT等影像学检查综合判断。进一步行专科检查结果如下：

（1）醛固酮血管紧张素立卧位实验：

血管紧张素Ⅰ立位：9.6ng/（ml·h）↑［参考值0.93~6.55ng/（ml·h）］，血管紧张素Ⅰ卧位：9.38ng/（ml·h）↑［参考值0.05~0.79ng/（ml·h）］，血管紧张素Ⅱ立位：203.7pg/ml↑（参考值55.3~115.3pg/ml），血管紧张素Ⅱ卧位：117.1pg/ml↑（参考值28.2~52.2pg/ml），醛固酮立位：271.7pg/ml↑（参考值65.2~295.7pg/ml），醛固酮卧位：173.5pg/ml↑（参考值60~173.9pg/ml）。

（2）尿儿茶酚胺及其代谢物测定：

尿香草扁桃酸（VMA）158.5μmol/24h↑（参考值＜68.6μmo./24h），尿肾上腺素（E）168.54nmol/24h↑（参考值12.5~70.4nmol/24h），尿去甲肾上腺素（NE）129.2nmol/24h（参考值80.3~164nmol/24h），尿儿茶酚胺（CA）296.3nmol/24h↑（参考值94.5~238.3nmol/24h）。

（3）皮质醇节律测定

：8时18.3μg/dl（参考值5~28.0μg/dl）；16时7.27μg/dl（参考值5~ 28.0μg/dl）。

（4）甲状腺功能测定：

完全正常。

（5）腹部影像学检查

肾动态显像：L=49.41ml/min、R=5.85ml/min，左肾血流灌注及实质功能大致正常，右肾血流灌注及实质功能严重受损。

双肾及肾上腺CT：左侧肾静脉层面主动脉与腔静脉之间可见一大小为29mm×37mm腹膜后肿块影，左侧肾上腺增粗，右肾明显小于左肾（图13-1A、B）。

图13-1肾上腺CT：腹膜后肿瘤，位于腹主动脉及下腔静脉之间（箭头）

肾动脉CTA：腹膜后胰头后方、腹主动脉与下腔静脉之间类圆形强化肿块影，大小约为30mm×33mm×32mm，肠系膜上动脉、肝右动脉走行于其左前方，与下腔静脉分界不清（图13-2）。

图13-2肾动脉CT：腹膜后肿瘤（箭头处）

4.转科诊断

腹膜后肿瘤；异位嗜铬细胞瘤；继发性高血压。

5.术前准备

术前予以酚苄明口服，降低血压，羟乙基淀粉1000ml充分扩容，血压120~140/60~80mmHg之间，心率60~90次/分之间。

6.手术及病理

手术完全切除腹膜后3cm×3cm大小肿块，切除肿瘤过程中压迫肿瘤血压可升高，血压收缩压波动于220~90mmHg之间。病理回报：（腹膜后）副神经节瘤伴局部包膜浸润，局部淋巴结（5个）反应性增生（图13-3）；免疫组织化学提示CK（-），EMA（-），Vim（+），CD34（-），S100（+），NSE（+），Syn（+），CgA（+），MelanA（-），Inhibin（-），RCC（-），CD10（-），CD117（-），P504s（-），Ki67（+1%）。

7.最终诊断

副神经节瘤（腹膜后）继发性高血压。

图13-3　副神经节瘤（HE染色，10×）

专家点评

该患者为中年女性，最高血压220/120mmHg，血压波动大，不稳定，家族中仅母亲有高血压病史，2年前行继发性高血压筛查示尿肾上腺素及尿香草扁桃酸升高，虽然腹部CT未见明显阳性结果，但出院后使用硝苯地平降压治疗，血压控制欠佳。临床上我们对于早发高血压（年龄小于50岁）、舒张压≥120mmHg、血压骤升骤降、使用包括利尿剂在内的三种降压药血压仍控制欠佳等特点的患者均应怀疑有无继发性高血压可能。所以针对发病年龄较轻、血压骤升骤降难以控制以及舒张压超过120mmHg等特点，继而安排该患者行继发性高血压相关检查，结果提示尿儿茶酚胺及其代谢物各项指标均是升高的。所以结合阵发性头痛不适等临床特点，腹部CT及肾动脉CTA提示腹膜后肿块影及尿儿茶酚胺及其代谢物测定升高等实验室指标，拟诊为异位嗜铬细胞瘤，最终行外科手术切除肿瘤，病理证实为副神经节瘤。

随访情况

术后半年，患者未服用降压药物，血压多波动于110~140/70~85mmHg之间，无阵发性头痛不适，门诊复查尿儿茶酚胺及其代谢物结果：尿香草扁桃酸（VMA）35.2μmo./24h（参考值＜68.6μmo./24h），尿肾上腺素（E）52.3nmol/24h（参考值12.5~70.4nmol/24h），尿去甲肾上腺素（NE）100.2nmol/24h（参考值80.3~164nmol/24h），尿儿茶酚胺（CA）192.2nmol/24h（参考值94.5~238.3nmol/24h）。

相关知识

副神经节瘤起源于交感和副交感神经节细胞，首先是由Dahl.等在1957年报道，是极为罕见的神经内分泌肿瘤，发病率2~8/百万人/年。副神经节瘤组织类型、病理生理及临床表现类似于嗜铬细胞瘤，瘤体内的嗜铬组织可持续或间断释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压、多器官功能障碍和代谢紊乱。二者区别在于瘤体起源部位不同，起源于肾上腺者称为嗜铬细胞瘤，大约占80%~85%，起源于肾上腺外的称为副神经节瘤，约占15%~20%。副神经节瘤和嗜铬细胞瘤极为罕见，在高血压患者中约占0.2%~0.6%。副神经节瘤主要通过间断或持续的产生儿茶酚胺而引起临床表现，而临床表现取决于儿茶酚胺释放的量、释放规律及机体对儿茶酚胺的敏感性。

最常见的临床表现为高血压，发作时血压骤然升高，收缩压往往达到200~300mmHg，舒张压亦可明显升高，可达130~180mmHg（以释放去甲肾上腺素者更明显），其余可有基础代谢率升高、血糖升高、甘油三酯升高、低钾血症、高钙血症等代谢紊乱表现。儿茶酚胺大量释放时，临床上可出现头痛、心悸、出汗，称为嗜铬细胞瘤三联征，该病例中患者的临床表现为阵发性血压升高及头痛，而没有典型的三联征，但高血压和头痛几乎是同时发生的，血压波动大，最高220/120mmHg，上述临床特点指向嗜铬细胞瘤可能性大，但需要功能学指标支援。

副神经节瘤的诊断包括定性诊断和定位诊断。功能学检查对副神经节瘤定性诊断是非常重要的，通常需要测定尿或血浆儿茶酚胺及其代谢产物。尿肾上腺素测定对于诊断副神经节瘤的敏感性为77%~90%，特异性93%~98%，相比而言，血浆分离肾上腺素有较高的敏感性和特异性，而且在高血压发病时测定更有意义。该患者2012年检测尿香草扁桃酸和肾上腺素是升高的，但当时无定位诊断依据，所以当时未能完全排除继发性高血压，建议定期随访。而在2015年，再次进行相同项目检查，发现尿中肾上腺素、去甲肾上腺素及尿香草扁桃酸均升高，再结合前述患者临床特点，高度怀疑嗜铬细胞瘤。然而，由于检验条件的限制，没有进行血浆肾上腺素测定。同时，该病例中还有一个不足，我们只进行了一次尿儿茶酚胺测定，若进行多次测定可以增加诊断的准确性。定位诊断主要依靠影像学检查。副神经节瘤多见于腹主动脉、肾门部位、下腔静脉旁，亦可发生在肠系膜静脉旁、纵隔、心包、颈部、膀胱、外阴等少见部位。该病例中，副神经节瘤位于主动脉和下腔静脉之间在左肾静脉水平，这是副神经节瘤最常见的位置，所以在上述部位发现可疑病灶者，应怀疑到本病。计算机断层摄影术（CT）仍然是肾上腺成像的主要方式。无论是磁共振成像还是CT都可作为副神经节瘤定位诊断的首选检查。在CT上，副神经节瘤呈现为圆形或类圆形病灶，良性者包膜完整，界限清楚，本例病例从腹部CT上看，符合良性肿瘤特点，恶性者可出现包膜外侵袭。282例经手术证实的副神经节瘤患者的研究发现，磁共振和CT成像的敏感度分别为98% 和89%。在儿童、妊娠妇女等必须尽量避免辐射暴露以及造影剂过敏的人群中，磁共振成像可取代CT成像作为首选。功能成像有利于多发和转移性病变的诊断，首选123.-MIBG核素扫描，其最大的优点是可以对全身进行扫描，并在更广泛的范围内对肾上腺外的肿瘤进行评估。所以说，副神经节瘤的诊断并不困难，但前提是首先要想到该病，临床上有些无功能的副神经节瘤，亦无典型临床表现，容易出现漏诊或误诊，将可能引起严重的并发症。

副神经节瘤具有明显的恶性倾向，特别是体积较大的肿瘤。以往认为肿瘤巨大（＞5cm）和包膜侵犯提示恶性，但目前认为淋巴结和远处无嗜铬组织部位的转移是诊断恶性的唯一标准。如果副神经节瘤由于侵及大血管和重要器官而无法切除，我们仍然认为它具有恶性行为，因为，肾上腺外嗜铬细胞瘤通常是有功能的，它产生过量的儿茶酚胺能引起高血压或由于对邻近器官的压迫而产生临床症状。

副神经节瘤对放疗和化疗不敏感，手术切除是本病的主要治疗方法。手术风险主要取决于围术期的处理，术前准备的目的是维持血压和心率均在正常范围内。肿瘤切除术前需使用α受体拮抗剂将血压降至正常范围内，扩大血容量是为了避免手术引起的儿茶酚胺危象以及可能的心血管并发症。该病例中，我们做了充分的术前准备，术中严密监测血压，并成功实施了腹膜后肿瘤切除术，术中未出现儿茶酚胺危象及其他心血管并发症，术后血压110/65mmHg左右。

综上所述，副神经节瘤的诊断流程与嗜铬细胞瘤相近，需要依靠临床症状、生化检查、影像学检查来确定，而最终的确诊需要依靠病理，其治疗主要以手术为主，放化疗效果有限。由于副神经节瘤更倾向于复发和转移，因此终生的随访观察是非常必要的，术后应密切随访，要注意观察血压变化，注意定期复查生化指标，即便是没有任何高儿茶酚胺引起的症状，仍应该每年复查血或尿儿茶酚胺及其代谢物等指标，必要时应对患者家属进行随访，以明确有无家族遗传性可能。