23岁的年轻男子，3年前因发热就诊于当地医院，测血压180/100mmhg。此后无明显诱因就出现头晕、头痛，偶伴恶心，呕吐胃内容物，间断服用降压药硝苯地平控释片，无明显好转。2个月前就诊当地医院，测血压230/130mmhg，诊断为“原发性醛固酮增多症可能性大”。1个前，外院复诊，血压180/120mmg，血钾3.19mmol/L，尿钾48.14mmol/24h。

为进一步明确诊断，患者来到中国医学科学院阜外医院。谁知阜外医院的专家竟也将其误诊，第二次入院才找到真正的病因。

病史摘要

患者男性，23岁，主因“发作性头晕，头痛3年余”入院。患者入院前3年因发热就诊于当地医院，测血压180/100mmhg，此后无明显诱因出现头晕，头痛，偶伴恶心，呕吐胃内容物，间断服用降压药硝苯地平控释片无明显好转。2个月前就诊当地医院，测血压230/130mmhg，血钾2.94mmol/L，卧位血浆肾素活性（PRA）0.41ng/（ml·h），醛固酮（ALD）20.8ng/dl，头颅磁共振提示“多发性腔隙性脑梗死”，诊断为“原发性醛固酮增多症可能性大”，给予“坎地沙坦，螺内酯，比索洛尔，硝苯地平控释片”等治疗，血压维持在170/130mmhg左右。一月前外院复诊，血压180/120mmg，血钾3.19mmol/L，尿钾48.14mmol/24h。家族史：奶奶40岁脑出血去世，大伯26岁脑出血去世，父亲35岁患高血压，姑姑38岁患高血压。

体格检查

入院查体：.90次/分，BM.27，左上肢血压200/150mmHg，右上肢血压210/160mmHg，神志清晰，精神可，双肺未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及明显病理性杂音，双下肢不肿。第二性征发育无异常。

辅助检查

血钾2.17mmol/L，血钠143mmol/L，尿钾59.9mmol/24h，血肌酐88.82μmol/L，尿蛋白++，尿微量白蛋白360.5mg/L，24小时尿蛋白0.6g，皮质醇、ACTH未见明显异常。心电图ST-T改变。超声心动图L.36mm，L.42mm，IV.16mm，左室壁肥厚，左室舒张功能减低。肾上腺CTA（图32-1）提示：左侧肾上腺结合部饱满，右侧肾上腺结构未见明显异常，双肾动脉未见异常。

图32-1肾上腺CT提示左侧肾上腺饱满（箭头所示）

入院诊断

原发性醛固酮增多症可能性大；假性醛固酮增多症（Liddll.syndrome）待除外。

诊治经过与诊治思维

1.简要治疗经过

本例患者具有以下特点：①年轻发病：发病年龄20岁；②难治性高血压：曾使用四种足量药物血压无法控制；③肾性失钾：严重低钾，最低曾2.17mmol/L，血钠正常，而24小时尿钾59.5mmol；④靶器官受累明显：心肌肥厚、尿蛋白升高、多发性腔隙性脑梗死；⑤曾查卧位PR.0.41ng/（ml·h），ALD20.8ng/dl，ALD/PRA（ARR）=50.7；⑥CT检查提示左侧肾上腺饱满；⑦家族史明确：且有年轻患者脑出血（奶奶40岁脑出血去世，大伯26岁脑出血去世，父亲35岁患高血压，姑姑38岁患高血压）。

综上所述，患者原发性醛固酮增多症诊断线索多，筛查试验阳性（ARR＞50），因此考虑原发性醛固酮增多症可能性大。入院后调整降压药物后继续复查PRA、ALD，并行盐水负荷试验进一步验证，结果见表32-1。

表32-1原发性醛固酮增多症确诊试验检测

续表

根据上述结果，患者盐水负荷试验阳性，因此诊断考虑原发性醛固酮增多症诊断成立。分侧肾上腺静脉取血提示，左侧肾上腺分泌醛固酮增多，但与对侧比较无明显分泌优势，考虑到患者本身存在左侧肾上腺饱满而无皮质醇增多，并且ALD、PRA测定方法学上容易变化的特点，判断左侧肾上腺为优势分泌。同时患者立位的PR.1.09ng/（ml·h），肾上腺CTA仅见左侧肾上腺饱满，因此判断左侧肾上腺增生可能大。患者年轻、靶器官损伤重、药物抵抗，因此给予了左侧肾上腺经皮经导管超选择性化学消融治疗（SAAE），介入治疗后顺利出院。

术后随访，患者血压控制不好，继续服用包括螺内酯20m.tid在内的足量四种降压药物仍不达标，在家自测基本在160/100mmHg以上，1个月后诊室血压仍达190/120mmHg，复测血钾仍低于3.5mmol/L。第二次收入院进行治疗。

2.科室疑难病例讨论

本例特点，存在问题，分析既往及病史资料，提出疑问，进一步检查（鉴别诊断）。

第二次收入院后，从图32-2所示诊断流程看符合原发性醛固酮增多症的诊断。

原醛重点筛查的对象：

JN.7定义的1.（＞160~179/100~109mmHg）高血压、2期（血压＞18./110mmHg）高血压；

药物抵抗性高血压，常规药物控制效果不佳；

高血压伴有持续性或利尿剂引起的低钾血症；

高血压伴有肾上腺意外瘤；有早发高血压病史；40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压患者；

同时也推荐在原醛症患者一级亲属的所有高血压患者。

考虑继发性高血压的原因为原发性醛固酮增多症的可能性最大，但是存在一系列的问题：

（1）患者ALD绝对值升高不明显，一般情况下ALD升高超过15ng/dl，而该患者有低于15ng/dl的时候，需要警惕假性醛固酮增多症。

图32-2原发性醛固酮增多症诊治流程图

（2）患者给予螺内酯治疗无效，考虑：①螺内酯剂量不够，一般情况下国外文献多在100~200mg/d；②螺内酯不敏感，有家族性原发性醛固酮增多症如糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症的可能性；③假性醛固酮增多症未识别。

（3）SAAE治疗效果有待明确，毕竟SAAE目前尚未系统的应用到临床，SAAE治疗后未取得明显的治疗效果既要考虑技术本身的缺陷，也要警惕患者本身就不是原发性醛固酮增多症的可能性存在。鉴于此，必须进一步除外假性醛固酮增多症，于是建议第一步试验性治疗，并行基因检测。

3.补充诊断及治疗

试验性给予氨苯蝶啶25m.bid治疗，监测血压发现同样治疗情况下，1周后血压稳定达标，并且血钾在未口服补钾的情况下维持在3.5mmol/L以上。后基因诊断，结果提示SCNNIB基因C1696T突变，该突变导致蛋白突变R566X（图32-3），因此确诊为Lidlle综合征。

图32-3基因测序提示SCNNIB基因C1696T突变（箭头所示）

4.最后确诊

假性醛固酮增多症（Lidll.综合征）

专家点评

对于临床表现为早发中重度高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、多靶器官损伤、低PRA而醛固酮不高，尤其是青少年早发脑血管疾病的患者，首先需要考虑Liddle综合征。该病和真性的原发性醛固酮增多症容易互相误诊，但治疗反应截然不同，确诊依靠基因诊断。同时本例患者肾上腺CT检查提示左侧肾上腺饱满混淆了视听，但是毕竟增生不明显，如能早期进行药物治疗性试验和基因诊断，就能避免误诊。

随访情况

此后长期随访，患者在服用阿米洛力5m.qd的前提下，坎地沙坦、比索洛尔剂量同前、硝苯地平控释片由以前的30m.bid减为30m.qd，而血压控制在120~130/80~90mmHg以内，血钾正常范围。

相关知识

该病1963年由Liddle等首次描述，以严重高血压、低钾血症和代谢性碱中毒为主要表现，醛固酮水平不高、甚至低下，所以又称之为假性醛固酮增多症（pseudohyperaldosteronism）。

本病是一种常染色体显性遗传病。研究发现编码肾脏远曲小管和集合管上皮细胞膜上ENaC基因是该病的致病基因，ENaC由α、β、.3个亚基组成，正常情况下ENaC在细胞膜上通过循环表达-降解维持数目和活性的平衡，从而调整肾单位远程钠水重吸收，一旦编码基因发生突变，就可能造成ENaC降解障碍或者活性改变。到目前为止，已经发现编码β（SCNN1B）、γ（SCNN1G）亚基的基因突变可以导致Liddle综合征，尚未发现编码α亚基的基因突变导致该病。我国学者高平进、汪一波等分别首次在家系患者中发现了SCNN1B、SCNN1G突变能够导致该病。当编码ENaC的基因发生突变（错义、无义突变或移码等）后，造成PY基序（ENaC亚单位氨基酸序列有共同保守区域，该区域的氨基酸残基富含脯氨酸）的序列改变或缺失，从而不能与泛素连接酶蛋白结合而降解ENaC，导致ENaC在细胞膜表面持续表达、数目增多，表现为钠通道的过度启动，导致水钠重吸收增加，容量扩张，血压升高，而钾的外流与钠间接耦联，钠的过度吸收也造成钾丢失，从而伴随低钾血症。钠过度重吸收后抑制肾素分泌，并通过肾素-血管紧张素-醛固酮轴正向调节，因此该病患者醛固酮不高甚至降低。

本病的典型临床表现是早发中重度高血压、低钾血症（少部分血钾正常）、代谢性碱中毒、低PRA，未治疗患者心血管并发症常见，青少年患者常出现脑血管意外（多为脑出血）。ENaC阻断剂如氨苯蝶啶（100~300m.qd）、阿米洛利（5~10m.qd）可有效地控制血压和纠正低钾血症，而螺内酯治疗无效。本病与原发性醛固酮增多症临床表现难以鉴别，醛固酮不高甚至降低是与原发性增多症的主要鉴别点，而明确诊断主要依赖基因筛查。

本例患者无论从临床特点、治疗反应和最后的基因诊断结果均支持Lidll.综合征的诊断，期间的误治经过提醒我们，在原发性醛固酮增多症和假性醛固酮增多症的鉴别诊断中，临床症状无法提供鉴别信息，虽然生化检查ALD、PRA的水平有重要鉴别意义，但是众多因素容易影响ALD、PRA的检测准确性，这无疑增加了临床鉴别的难度，而药物治疗性试验和基因诊断是鉴别二者的重要手段。

总之，临床中可以通过以下方面对两者进行鉴别：①原发性醛固酮增多症患者ALD水平一般较高；②多数原发性醛固酮增多症患者肾上腺CT扫描可见增生或者腺瘤，而Lidlle综合征患者肾上腺CT通常无明显异常；③药物试验：螺内酯治疗原发性醛固酮增多症有效，阿米洛利或氨苯蝶啶治疗Lidlle综合征有效。④基因测序是诊断Lidlle综合征的金标准。因此临床上遇到类似病例时注意诊断流程的优化和基因检测手段的使用。

来源：《中国高血压疑难病例荟萃》
作者：蔡　军 刘力生 孙宁玲 吴海英
页码：153-156
出版：人民卫生出版社