病史摘要

患者社会性别为男性，25岁，因“发现外生殖器异常25年，低钾血症13年，高血压半月”于2012年11月到北京协和医院就诊。患者出生时外生殖器异常：尿道下裂，大阴唇融合。5岁前生长加速，上幼儿园时在班中身高最高，上小学后停止生长。12岁因四肢无力发现血钾低，为2.0mmol/L，间断补钾治疗。半月前偶测血压200/140mmHg，否认头晕、头痛，目前服用硝苯地平控释.30m.bid、安博.1片qd，血压控制在150~160/100~110mmHg。患者系第2胎第2产，母亲孕期平顺，足月顺产，出生时体重及身长不详，母乳喂养，开始说话和走路时间以及智力发育基本同同龄人，肤色一直较黑，食欲、体力尚可。

既往史：无特殊。

家族史：父亲身高176cm，母亲身高162cm，非近亲结婚，母亲孕期无特殊用药史。有一姐姐，身高160cm，有一妹妹，身高158cm，发育均正常。

体格检查

BP：230/160mmHg（右上肢），226/156mmHg（左上肢），HR：90次/分，体重50kg，身高136cm，皮肤色素沉着，甲状腺不大，乳晕色深，双乳Ⅰ期，心肺腹查体无明显异常，双下肢不肿，双足背动脉搏动可，阴毛Ⅴ期，阴茎长4.5cm，尿道开口于阴茎后方，阴唇融合，色素沉着，未及睾丸。

辅助检查

电解质：K.2.2mmol/L，Na.141mmol/L，Cl.103mmol/L。

24小时尿电解质：24小时尿K.46.2mmol（血.3.2mmol/L），24小时尿Na.134mmol， 24小时尿Cl-136mmol。

ACTH（8am）：＞1250pg/ml（0~46pg/ml）。

17α羟孕酮：42.37ng/ml（0.31~2.17ng/dl）。

睾酮：124.5ng/dl（女性范围10~75ng/dl；男性358~1217ng/dl）。

硫酸脱氢表雄酮：2632μg/dl（211~492μg/dl）。

盆腔B超：盆腔可见子宫样回声3.2cm×2.8cm×1.8cm，双卵巢未见显示。

肾上腺CT：双侧肾上腺增粗。

外周血染色体核型分析：4.XX。

基因检测：CYP11B1p.R454C突变。

鉴别诊断检查：

甲状腺功能（-）。

生长激素（-），IGF1（-）。

血F（8∶00am），8.24μg/dl（4.0~22.3μg/dl），24UF.18.9μg（12.3~103μg）。

立位RAAS：肾素活.0.03ng/（ml·h）［0.93~6.56ng/（ml·h）］，醛固酮20.56ng/dl（6.5~29.6ng/dl）。

24小时尿儿茶酚胺（-）。

双肾动脉超声（-）。

高血压并发症：

肾功能：C.96μmol/L，尿常规（-），AC.9.15mg/.Cr。

心脏超声未见明显异常。

入院诊断

11β-羟化酶缺陷症

诊治经过与诊治思维

1.治疗经过

予泼尼.5m.qn，硝苯地平控释.30m.qd，未补钾，监测血压110~ 120/80~90mmHg，血钾3.6~4.3mmol/L。复查ACT.89~640pg/ml，17α羟孕酮：1.66~16ng/ml，睾.9.9~79ng/dl。

2.诊治思维

病例特点：①患者社会性别为男性，染色体性别为女性；②外生殖器分化异常：阴蒂肥大呈阴茎状，尿道下裂，阴唇融合；5岁前生长加速，上小学后停止生长，身高矮；皮肤色素沉着；③高血压、低钾血症；④ACTH、17羟孕酮及硫酸脱氢表雄酮明显升高，盆腔B超见子宫。

高血压分原发性与继发性，患者起病年龄较早，2种降压药降压效果不理想，应考虑继发性高血压，继发性高血压常见于①内分泌疾病引起高血压：肾上腺疾病相关高血压，如原发性醛固酮增多症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、先天性肾上腺皮质增生；非肾上腺相关内分泌疾病，如肢端肥大症、甲状腺功能亢进/减低、甲状旁腺功能亢进及糖尿病等。②非内分泌疾病引起继发性高血压有：肾实质病变、肾血管病变、肾素瘤、主动脉缩窄、Liddle综合征等。本例患者高血压、低钾血症，同时有明显的性分化异常，高度提示先天性肾上腺皮质增生（congenita.adrena.hyperplasia，CAH）。CAH是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病（图36-1），该疾病因皮质激素合成障碍后通过负反馈调节引起垂体释放ACTH增加，从而导致肾上腺皮质增生，同时过多的皮质激素合成的前体物质堆积或激素缺乏引起相应的临床症状，如高血压、低钾血症、性分化异常等。其中可引起高血压的有11β-羟化酶缺陷症和17α-羟化酶缺陷症，均是因去氧皮质酮生成增多引起，两者区别在于11β-羟化酶缺陷症患者肾上腺合成大量雄激素引起女性男性化及男性性早熟，而17α-羟化酶缺陷症因雄激素合成不足，表现为第二性征不发育：男性假两性畸形及女性原发性闭经、性幼稚。该患者ACTH明显升高，肾上腺CT示双侧肾上腺增生，支持CAH，结合患者高血压、低钾血症，17α-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮明显升高及女性男性化表现诊断为11β-羟化酶缺陷症。

图36-1肾上腺皮质激素的合成过程

11β-羟化酶缺陷症，约占CAH病例的5%~8%，该酶缺陷导致去氧皮质酮和脱氧皮质醇不能进一步分别转化为皮质酮和皮质醇。皮质醇合成减少，使其对下丘脑和腺垂体的负反馈抑制作用减弱，引起ACTH分泌增加，典型患者有明显的皮肤黏膜色素沉着。由于脱氢表雄酮等雄激素的合成不需经过11β羟化酶羟化的过程，故在过量ACTH刺激下肾上腺分泌过量雄激素，引起女性男性化、男性假性性早熟。无论男性还是女性，儿童时期均可出现生长加速，骨龄提前，若不及早治疗最终表现为身材矮小。虽然皮质醇和皮质酮合成减少，但患者一般不出现和21羟化酶缺陷症相似的失盐症状，这与去氧皮质酮分泌过多有关，去氧皮质酮是弱盐皮质激素，其过多堆积可导致高血压和低钾血症。

治疗方面：①糖皮质激素治疗可降低血压，恢复血钾水平，在骨骺闭合前治疗能延缓骨骺闭合、增加终身高，治疗过程中应监测体重、身高、骨龄、血压、血钾、ACTH、17α-羟孕酮、睾酮等，根据上述指标调整剂量，避免出现糖皮质激素过量的副作用，应激状态时，应增加激素剂量避免肾上腺危象。②性分化异常方面，需结合患者生殖器情况及社会、心理情况进行慎重的抉择和治疗。本例患者经泼尼松治疗后，血压明显下降，监测血钾均正常范围内。

临床工作中，高血压合并低钾血症患者，如伴有性分化异常、性早熟、矮小、皮肤黑的患者应高度警惕CAH，其中女性男性化及男性性早熟提示11β-羟化酶缺陷症。