62岁男性，有高血压病史25年，且发生心肌梗死后，在大剂量联合应用多种降压药物的情况下，血压仍长期控制不佳，不合常理，病因何在？

一般信息：男性，62岁，满族。

主诉：发作性胸闷胸痛20余年，加重1年余。

病史：患者于20余年前开始反复发作胸闷、胸痛，活动及休息时均有发作，偶有夜间发作，含服“硝酸甘油片”后1分钟左右即可缓解，在当地诊断为“冠心病”，间断口服药物治疗；2007年11月患者出现持续性胸痛，伴一过性意识丧失，在当地医院诊断为“急性下壁心肌梗死”，予尿激酶150万U溶栓后症状逐渐缓解，后口服药物治疗，仍间断发作胸闷胸痛；2008年11月17日在阜外心血管病医院行冠状动脉造影提示左冠前降支近段60%狭窄，右冠中段90%狭窄，远段100%狭窄，于右冠状动脉置入TAXUS Liberte 2.5×24mm、3.0×32mm支架各一枚，术后给予阿司匹林片300mg，每日1次，3个月后改为100mg，每日1次；波立维片75mg，每日1次；硝酸异山梨酯20mg，每日2次；美托洛尔片25mg，每日2次；硝苯地平40mg，每日2次；卡托普利片25mg，每日2次；辛伐他汀片20mg，每晚1次等药口服，病情平稳，无明显胸闷胸痛发作，仅在比较剧烈活动时稍感胸闷气短；现PCI术后6个月，为常规复查冠状动脉造影入院。

既往史：有高血压病史25年，最高血压230/140mmHg，服用“硝苯地平”、“卡托普利片”等药，血压长期控制不佳，在150～160mmHg/95～100mmHg；糖尿病史10年，现用胰岛素血糖控制尚可；否认高脂血症病史。

个人史及家族史：有吸烟史40余年（40支/日），饮酒史40余年（100g/d），烟酒均已戒6个月余。其母患有高血压。

院前分析：该患者有高血压、糖尿病、长期大量吸烟等多种冠心病危险因素，有明确“下壁心肌梗死”病史，而且经冠状动脉造影证实为右冠状动脉病变，并行支架置入术，冠心病诊断明确，现因术后6个月，为复查冠状动脉造影入院。看似很简单的病例，按照常规准备，安排复查冠状动脉造影即可。

但询问病史时我们注意到患者高血压发病年龄早（37岁），大剂量的多种降压药物联合应用（硝苯地平40mg，每日2次；卡托普利片25mg，每日2次；美托洛尔片25mg，每日2次），血压仍长期控制不佳，而且在发生心肌梗死后，血压仍维持在很高的水平，本次入院测血压（服药后）为166/94mmHg，考虑“继发性高血压”的可能性非常大。但患者多年来一直未做继发性高血压原发病因检查，有待进一步检查明确。

入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病，陈旧性下壁心肌梗死，PTCA＋支架置入术后，心功能Ⅱ级，高血压待查，2型糖尿病。

主要鉴别诊断：继发性高血压。

院内观察及分析：患者入院后按照冠状动脉造影术前常规准备，查电解质提示血钾3.0mmol/L↓，血钠140.0mmol/L，氯101.0mmol/L，补钾后复查血钾为3.05mmol/L；肝功能正常；肾功能提示尿素氮（BUN）12.6mmol/L↑，CREA 95μmmol/L；血脂提示CHOL 4.79mmol/L，HDL-C 1.05mmol/L，LDL-C 2.76mmol/L，TG 2.16mmol/L；心电图提示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联QRS呈qR型；胸片提示双肺纹理正常，左室圆隆，心胸比0.52；彩超提示左室下壁基底段及中间段室壁相对变薄，运动幅度明显减低，室壁增厚率减低，左心室舒张末期内径（LVEDd）47mm，EF 58%；动态血压监测提示24小时收缩压增高，负荷增加，昼夜节律消失，24小时平均血压149/85mmHg，白天平均血压146/82mmHg，夜间平均血压153/87mmHg；四肢血压提示右上肢166/94mmHg，右下肢173/92mmHg，左上肢164/92mmHg，左下肢178/90mmHg；冠状动脉造影提示右冠状动脉原支架通畅，左冠状动脉前降支近段偏心50%狭窄。上级医师查房，认为该患者高血压发病早、血压长期控制不佳，考虑为继发性可能性大，结合其顽固性低血钾（2008年11月住院时查血钾3.0mmol/L，本次入院多次查血钾低，未服可导致低钾的药物，经常规补钾处理不能纠正），重点考虑原发性醛固酮增多症。经过患者家属知情同意后，行相关检查。进一步做CT提示双侧肾上腺结节，考虑肾上腺腺瘤可能，双肾及肾动脉未见明显异常，腹主动脉粥样硬化改变，管腔未见明显狭窄。停用卡托普利及补钾药1周后，行普通饮食卧位，肾素-血管紧张素-醛固酮、24小时尿醛固酮、24小时尿钾、分侧肾上腺静脉取血查肾素-血管紧张素-醛固酮等检查。结果提示24小时尿醛固酮1.02μg/24h（参考值1.0～8.0μg/24h），24小时尿去甲肾上腺素293μg/24h（参考值0～1464μg/24h），24小时尿肾上腺素（E）174μg/24h（参考值0～394μg/24h），24小时尿去甲肾上腺素36μg/24h（参考值15～80μg/24h），24小时尿肾上腺素（E）10μg/24h（参考值0～20μg/24h），24小时尿多巴胺（DA）330μg/24h（参考值65～400μg/24h）；24小时尿钾56mmol/24h（参考值51～102mmol/24h）；肾素-血管紧张素-醛固酮检查结果见表1。

结合患者症状、体征及各项检查，考虑其高血压原因为：原发性醛固酮增多症，肾上腺腺瘤可能大。后转综合医院泌尿科手术治疗，组织病理检查证实为肾上腺腺瘤，术后随访2个月，仅服雷米普利片5mg，每日1次，螺内酯20mg，每日1次，血压控制良好，多次复查血钾正常。

表1 肾素-血管紧张素-醛固酮检查结果

注：PRA：肾素；AⅡ：血管紧张素；ALD：醛固酮；ARR：醛固酮肾素活性比值

讨论：该患者为老年男性，因“陈旧性下壁心肌梗死，PTCA＋支架置入术后”，为常规复查冠状动脉造影入院，在临床工作中常常被当作走走程序，尤其是在冠心病专科病房，患者周转快，工作量大，在专注于处理其冠状动脉病变的同时，往往忽视了患者并发的其他疾病，如该患者第一次住院期间即发现有顽固性高血压、低血钾，但经治医师仅仅满足于处理其冠状动脉罪犯血管病变，未进一步做排除继发性高血压的相关检查，只是简单地加大降压药物剂量及补钾。

我们注意到该患者高血压发病早，且发生心肌梗死后，在大剂量联合应用多种降压药物的情况下，血压仍长期控制不佳，可被认为是“不合常理”高血压，应高度怀疑继发性高血压的可能，结合其长期低血钾，倾向于考虑原发性醛固酮增多症。原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism），是因肾上腺皮质发生肿瘤或增生，使醛固酮分泌过多，引起细胞外液容量扩张、血压升高，而血浆肾素活性则受到抑制，以高血压、低血钾、高醛固酮活性和低肾素活性为主要特征的综合征。该患者虽因“冠心病”入院，但其高血压、低血钾特征突出，不容忽视。

原发性醛固酮增多症目前被认为是继发性高血压最常见的病因之一，随着对该疾病认识的深入及检查手段的进步，患病率呈增加趋势，在不同人群中的研究发现，其患病率介于3%～32%。国外一项研究显示，在新诊断的继发性高血压患者中，原发性醛固酮增多症占11%，且没有明显的性别差异。该症从新生儿至老人均可发病。原发性醛固酮增多症的诊断主要根据高血压、低血钾、尿钾增多、高醛固酮血症、低肾素活性及低血管紧张素Ⅱ浓度。应首先明确有无高醛固酮血症，然后确定其病因类型。检查前须停服所有药物，如螺内酯和雌激素6周以上，服用赛庚啶、利尿药、吲哚美辛2周以上，扩血管药、钙通道阻滞剂、拟交感神经药、肾上腺素能阻滞剂1周以上。

大多数原发性醛固酮增多症患者血钾低于3.5mmol/L，一般2～3mmol/L，尿钾排泄明显增高，血浆钠正常或略增高，血氯化物正常或偏低。血钙磷大多正常，但手足搐搦症患者游离Ca常偏低，总钙离子正常，血清Ca偏低。血Mg常轻度降低。在正常生理情况下，当血钾＜3.5mmol/L时，机体排出尿钾应＜25mmol/24h；血钾＜3.0mmol/L时，尿钾应＜20mmol/24h。如血钾＜3.5mmol/L，尿钾却＞25mmol/24h，血钾＜3.0mmol/L，尿钾＞20mmol/24h，则说明患者尿钾排出过多，至少是其低钾血症原因之一。对一个低钾血症的患者，如尿钾＜10mmol/24h，则可以排除尿钾排泄过多致低血钾的原因。12%的肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤和50%的特发性醛固酮增多症患者血钾水平可高于3.5mmol/L，怀疑为原发性醛固酮增多症时，可选择醛固酮分泌抑制试验：①口服高Na抑制试验；②静脉盐水滴注试验，但对血压较高，年龄较大及心功能不全的患者应禁做此试验，多采用较方便的其他试验；③卡托普利（captopril）抑制试验：在正常人或原发性高血压患者，服卡托普利后血浆醛固酮被抑制，而原醛症患者血浆醛固酮则不被抑制。对低血钾、高尿钾患者怀疑原醛症时，可进行：①低钠试验；②螺内酯试验：螺内酯可拮抗醛固酮对肾小管上皮的作用，每天100～300mg，分3或4次口服，服药1周以上对比服药前后血K、血Na、二氧化碳结合率（CO2CP）、肾素水平、尿K、尿Na以及血、尿pH值、尿量等。肾上腺皮质醛固酮分泌腺瘤和特发性醛固酮增多症患者，试验后血K可上升，甚至接近正常，血压下降，CO2CP下降，血浆肾素水平升高，尿K减少，尿pH变为酸性，肌无力及麻木症状改善。对失钾性肾病患者无效。血气分析呈代谢性碱中毒，而pH值往往正常，CO2CP正常或高于正常；尿pH呈反常的中性或碱性；此因原发性醛固酮增多症患者醛固酮升高，促使肾小管仍然排出较多的K离子，而H离子排出减少所致。

原发性醛固酮增多症是血浆醛固酮水平及尿醛固酮排出量明显增加，由于容量扩张同时使血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ分泌受到抑制，实验室表现为特异性的低肾素活性和高醛固酮血症。在普通饮食条件下，其测定的正常参考范围：上午8时卧位，醛固酮（pg/m1）、肾素活性[ng/（ml•h）]及血管紧张素Ⅱ（pg/m1）分别为86.0±37.5、0.42±0.37、40.2±12.0，上午10时立位加呋塞米肌注分别为151.3±88.3、2.97±1.02、85.3±30.0。原发性醛固酮增多症患者因血浆醛固酮水平增高而使肾素活性受抑制，并在低钠饮食、利尿剂及站立位等因素刺激后肾素仍不上升。原发性醛固酮增多症患者的血浆醛固酮肾素活性比值（ARR）通常＞20～25。另外有人认为将ARR＞50作为诊断标准，诊断敏感性可达92%，而特异性为100%，如ARR＞2000则高度提示肾上腺醛固酮分泌腺瘤（aldosterone producing adenoma，APA）。

原发性醛固酮增多症确诊后，应作定位诊断。B型超声波检查肾上腺，可检出直径＞1.3cm的肿瘤，但对较小肿瘤和增生者难以明确；电子计算机多层摄影（CT）对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。高分辨CT能检出直径＞5mm的肾上腺肿块。APA为圆形或卵圆形，边缘完整，由于腺瘤细胞内含有丰富脂质，故表现为低密度或等密度（-33～28Hu）。由于皮质萎缩，腺体一般不增大，注射造影剂（泛影葡胺100ml）后病灶边缘呈环状增强，增强CT值为7.5～60Hu，而中央仍为低密度，形成较明显的对比度。当发现单侧肾上腺直径＞1cm的等密度或低密度肿物影时，对诊断APA意义较大，而肿块直径＞3cm时以肾上腺皮质醛固酮分泌腺癌（aldosterone producing adrenocortical carcinoma，APC）可能性大，APC增强后常可见不规则强化改变。如肿块影在非增强片中CT值低于11Hu，增强后无明显强化变化，则提示为腺瘤。分泌醛固酮腺瘤的CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。多数特发性肾上腺皮质增生（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）患者为一侧或两侧肾上腺弥漫性增大，边缘平直或饱满，只是其密度变得致密。CT对APA诊断阳性率为80%～90%，而对IHA患者仅有50%～70%；磁共振成像（MRI）检查并不优于CT扫描；如以上检查均不能定位诊断，则可考虑行肾上腺静脉插管检查。若一侧肾上腺静脉血醛固酮水平较对侧高10倍以上，则高的一侧为腺瘤。若两侧血醛固酮水平都升高，相差仅为20%～50%则可诊断为特醛症。此项检查为有创性，有引起肾上腺出血的危险，技术难度大，不列为常规检查。

治疗方面，符合以下情况宜药物治疗：特发性肾上腺皮质增生患者、有手术禁忌证的腺瘤患者、不能切除的皮质癌患者、肾上腺皮质激素可以控制的原发性醛固酮增多症患者。最佳首选药物是螺内酯，一般用法是予120～240mg/d分3或4次口服，同时适当补充钾离子；阿米洛利也可选择，用法是2.5～5mg/d，必要时可增加剂量，但不宜超过20mg/d。其他药物如ACEI、钙离子通道拮抗剂以及抑制醛固酮合成的赛庚啶也可考虑，但ACEI、赛庚啶对肾素-血管紧张素系统有影响，可干扰相关的诊断试验，故不宜在确诊前使用。米托坦（millan）有促使肾上腺皮质坏死的作用，只适用于不能手术或术后复发的皮质癌患者。腺瘤、未转移的皮质癌及异位产生醛固酮的肿瘤患者，可行肿瘤摘除术；皮质增生者可行一侧肾上腺全切或次全切除术。术前准备以纠正电解质及控制血压为目的，常用螺内酯治疗2～6周，并给予低钠饮食及补钾。高血压、低血钾、碱中毒好转或消失后方可手术，若不能纠正低钾血症，可加用氨苯蝶啶。摘除肿瘤者，一般不必术前应用肾上腺皮质激素。但在术中探查双侧肾上腺，可能会引起暂时性肾上腺皮质功能不足，而且必要时需作双侧肾上腺切除，此时应补充肾上腺皮质激素。

来源：《内科疑难病例 循环分册》
作者：张铭 易忠
参编：颜红兵 马长生 杨跃进 蔡兴赳 银孟卓
页码：128-134
出版：人民卫生出版社