27岁女性，围生期起病，主要表现为心衰，超声心动图提示为左心扩大、射血分数下降及心腔内血栓。华法林抗凝期间出现严重皮损，停药后仍有新发皮损出现。皮损原因为何？针对左心室及微血管血栓均需抗凝治疗，如何应用抗凝剂？

（一）病例介绍

患者女性，27岁，以“气短2年，皮肤损害7月余”入院。2年前患者于自然分娩3个月后逐渐出现胸闷、乏力、活动时气促。外院就诊时超声心动图显示双房、左室扩大（左室舒张末内径68mm），左室收缩功能重度减低，射血分数22%，左心腔内附壁血栓。诊为“围生期心肌病，心力衰竭”。给予利尿药、地高辛、美托洛尔和坎地沙坦治疗后患者症状缓解，但是患者未能坚持用药，因此心衰症状反复发生，利尿后缓解。7个月前因明显的下肢水肿再次外院就诊，复查超声心动图显示左心室较前扩大（左室舒张末内径71mm），收缩功能减低，射血分数32%，左室内血栓形成。针对心室内血栓给予低分子量肝素皮下注射（剂量不详）同时口服华法林4.5mg qd治疗。3天后注射部位（前腹壁皮肤）出现皮下瘀斑，逐渐出现皮肤破溃坏死。停用华法林及低分子量肝素，局部经积极换药等处理后，破溃逐渐愈合，瘢痕形成（见图1）。但20余天后患者开始出现双侧颊部红斑，局部瘙痒，遇冷水后双侧前臂、双侧小腿皮肤出现多形态出血性皮疹，部分破溃融合，点状溃疡脓肿形成，局部红肿，疼痛明显，并逐渐向四肢近端进展。既往史、家族史无特殊。

图1 患者皮肤破溃后逐渐愈合，瘢痕形成

入院查体：血压90/60mmHg，心率80次/分，心界扩大，肝肋下3cm，双下肢压凹性水肿，双侧颊部红斑，四肢散在分布皮肤多形陈旧性出血性皮疹，部分融合破溃，点状脓肿形成（见图2）。

图2 入院时可见陈旧性出血性皮疹，部分融合破溃，点状脓肿形成

（二）病例特点

患者青年女性，围生期起病，主要表现为心衰，超声心动图提示为左心扩大、射血分数下降及心腔内血栓。华法林抗凝期间出现严重皮损，停药后仍有新发皮损出现。

（三）治疗要点和治疗经过

1.心力衰竭病因

围生期心肌病是一种较少见的心肌病，多发生于分娩前4周到分娩后5个月，无其他明确心衰的病因，超声心动图显示为左室收缩功能衰竭。围生期心肌病的发病机制还不清楚，可能与病毒感染、激素内分泌、自身免疫及对妊娠期间血流动力学改变的不恰当反应有关。本患者心衰发生的时间以及超声心动图符合以上诊断标准，需要除外导致心衰的其他原因，如高血压、瓣膜病、心内分流性疾病、甲状腺功能亢进、贫血以及一些少见的结缔组织病如系统性红斑狼疮等。

入院后进行了一些辅助检查包括血常规、肝肾功、甲状腺功能、抗核抗体、抗磷脂抗体、狼疮抗凝物均正常。复查超声心动图：左房左室扩大（左房前后径47mm，左室前后径71mm），射血分数30%，心腔内多发血栓。未见有瓣膜病（如主动脉狭窄）、先天性心脏病（如动脉导管未闭、室间隔缺损、主动脉缩窄）。患者病史及入院查体也未显示有高血压。

结合患者的发病特点和此次入院检查结果，考虑患者为围生期心肌病。文献报道约50%～60%围生期心肌病患者在产后6个月内临床状况和心功能完全或近乎完全恢复。心功能不能恢复者按照收缩性心衰进行规范治疗，即给予β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂。

2.皮损的原因

患者皮损在使用华法林后出现，应警惕华法林诱导的皮肤坏死。华法林诱导的皮肤坏死发生率很低，在口服华法林抗凝患者中的患病率为0.01%～0.1%。其可能的机制是：华法林主要通过抑制肝脏维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，从而达到抗凝的目的。同时华法林也抑制蛋白C，一种抗凝因子，而由于蛋白C半衰期较以上维生素K依赖性凝血因子短，因而服用华法林后其活性首先下降，在使用华法林初期体内是反常性高凝，部分患者皮下脂肪内的小静脉和毛细血管内形成微血管血栓，导致皮肤坏死。发生华法林诱导的皮肤坏死的患者大多存在易栓倾向，比如蛋白C缺乏等，使用华法林时更容易发生微血管血栓栓塞性皮肤坏死。蛋白C缺乏的患者，即使不使用华法林，也可能因为高凝状态而出现微血管血栓栓塞性皮肤坏死。本例患者进行实验室检查发现血蛋白C活动度50%，复查54%（正常值69%～151%）。两次结果支持患者存在蛋白C缺乏。在此基础上，使用较大剂量华法林后患者出现皮肤坏死；停用后由于蛋白C缺乏，仍持续出现微血栓导致的皮肤损害。

在出现华法林诱导的皮肤坏死的患者中，重新使用华法林可能会再次导致严重皮肤坏死。考虑患者存在围生期心肌病、蛋白C缺乏以及心腔内血栓形成，需要长期甚至终身抗凝治疗，如果不能使用华法林而长期应用肝素，不仅不方便，而且容易导致骨质疏松、肝素诱导的血小板减少等不良反应。一些文献报道在发生华法林诱导的皮肤坏死患者中可以重新给予小剂量华法林，同时给予治疗剂量的肝素，随后几周内逐渐增加华法林的剂量。这种方法可避免在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前蛋白C水平的迅速下降，可能可以避免再次使用华发林时皮肤坏死的发生。

此次入院后，给予患者普通肝素治疗（调整剂量至APTT延长1.5～2倍）同时加用小剂量华法林（1.5mg qd），并逐渐增加剂量至INR维持于2～2.5之间后停用肝素。抗凝过程中未发生新皮损，原有皮疹逐渐消退（见图3）。同时从小剂量开始加用依那普利和卡维地洛，并根据心率、血压增加剂量。出院时卡维地洛25mg q12h、依那普利10mg q12h，华法林4.5mg qd，INR 2.33。患者出院后定期随诊4年，心功能Ⅱ级（NYHA分级），未再出现皮疹及皮肤坏死。出院后9个月复查超声心动图：左室较前缩小（前后径63mm），左室收缩功能接近正常（射血分数47%）。

图3 原有皮疹消退

（四）治疗体会

使用华法林抗凝时如果发生皮肤坏死，需要寻找是否存在蛋白C缺乏可能。在发生过华法林诱导的皮肤坏死的患者中，为避免再次出现华法林诱导的皮肤坏死，可以在肝素化的同时小剂量合用华法林，逐渐调整至INR达标。

（五）专家点评——朱文玲

青年女性，2年前于分娩后3个月诊断围生期心肌病。左心大，左室收缩功能重度下降，伴左室血栓。

患者因左心室血栓，同时低分子量肝素及华法林抗凝治疗，3天后腹壁皮下注射部位出现严重皮损，皮下瘀斑，皮肤破溃坏死。停用华法林及低分子量肝素，破溃逐渐愈合，瘢痕形成。但停药后又在不同部位出现性质相同的皮损。

皮损原因？如与抗凝药有关，为何停药后又有新发皮损？患者皮损在使用华法林后出现，需警惕华法林诱导的皮肤坏死（WISN）。经查阅文献，作者介绍了WISN的发生机制。华法林治疗初期容易发生反常高凝状态，WISN的患者大多存在易栓倾向，比如抗凝因子蛋白C缺乏等。经实验室检查本例确实存在蛋白C缺乏症。从而可以解释较大剂量华法林诱发皮肤坏死和停药后由于蛋白C缺乏再次发生微血栓导致皮肤损害。

然而针对左心室及微血管血栓均需抗凝治疗，如何应用抗凝剂？按照文献推荐的方法抗凝治疗成功。持续华法林治疗，INR满意，未再出现皮损。

本例启示：在遇到华法林引起皮肤坏死时，应测定血浆抗凝因子蛋白C，在蛋白C缺乏时高剂量华法林可诱发皮下组织微血管血栓导致皮肤坏死。改变抗凝策略，在肝素化同时使用小剂量华法林，逐渐达到华法林有效剂量。这种方法可避免在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前由于蛋白C水平迅速下降发生的高凝状态，从而避免再次使用华发林时因为血栓形成导致皮肤坏死的发生。

参考文献

[1]Hilfiker-Kleiner D，Haghikia A，Nonhoff J，et al.Peripartum cardiomyopathy：current management and future perspectives.Eur Heart J，2015，36（18）：1090-1097.

[2]Essex DW，Wynn SS，Jin DK.Late-onset warfarin-induced skin necrosis：case report and review of the literature.Am JHematol，1998，57（3）：233-237.

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
参编：田庄 杜小莉 张波 马杰 卢强
页码：11-14
出版：人民卫生出版社