44岁男性，以急性冠脉综合征起病，同时合并真性红细胞增多症、胃底静脉曲张和消化道出血病史。患者不规律服用抗血小板药物后再次出现胸闷、胸痛并逐渐加重。患者获得有效的抗栓治疗对冠状动脉病变有益，但出血的风险如同达摩克利斯之剑，时刻悬在患者的头上，该如何是好？

（一）病例介绍

患者男性，44岁，因“反复胸闷、胸痛1年，加重1月余”入院。患者2012年9月无诱因出现胸闷、胸痛，持续数分钟后自行缓解，无其他伴随症状，每1～2个月发作1次。2013年6月，患者静息时再次出现胸闷、胸痛，持续3小时不缓解，当地医院查心电图示“Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高0.1～0.3mV”，考虑“急性下壁心梗”，予抗凝等治疗后疼痛缓解，复查心电图示“ST段回落至基线”，考虑“冠状动脉血栓自溶再通”。此后规律服用阿托伐他汀、氯吡格雷、单硝酸异山梨酯等药物治疗，但患者仍有胸闷、胸痛发作。2013年8月当地医院行冠脉造影示“前降支肌桥，收缩期狭窄50%；右冠状动脉近段可疑机化血栓影，狭窄最重80%，TIMI血流3级”，未行支架植入。

既往史：2010年初，患者因“左上腹痛，发热”，行腹部CT提示：巨脾，脾梗死；脾动脉迂曲，脾静脉纤细，闭塞不除外，脾门、脾周、胃底多发侧支循环形成。血常规提示HGB升高（180g/L），JAK2-V617F基因（+），结合骨髓穿刺诊断真性红细胞增多症，交替给予羟基脲、干扰素治疗，HGB控制欠佳，最高180g/L；同时予阿司匹林100mg qd。2013年5月患者出现上消化道出血，胃镜提示：胃底静脉曲张，遂停用阿司匹林，口服氯吡格雷75mg qd（注意：患者在2013年6月份就发生急性心肌梗死）。2013年10月再次呕吐咖啡样胃内容物，排黑便，遂改为氯吡格雷50mg qd。否认高血压、糖尿病、血脂异常病史。个人史：吸烟20支/天×20年，戒烟3年，少量饮酒史。

入院查体：血压120/75mmHg、心率60次/分；未见肝掌、蜘蛛痣，未见颈静脉充盈；心肺查体无殊；腹壁未见曲张静脉，肝（-），脾大平脐，质地稍韧，未超过正中线，无压痛；双下肢无水肿。入院后查血常规：WBC（3.5～10.5）×109/L，HGB 145～157g/L、HCT 46.3%～53.9%，PLT（159～294）×109/L；便潜血（+）×2，（-）×5；肝肾功、凝血正常；血脂：TC 1.73mmol/L，TG 1.43mmol/L，HDL-C 0.6mmol/L，LDL-C 0.74mmol/L；免疫指标阴性；ECG：Ⅱ、Ⅲ、aVF导联病理性Q波；超声心动图：左室下后壁中部运动减弱，左室射血分数74%；胃镜：食管静脉球，胃底孤立性静脉曲张（重度），慢性浅表性胃炎，胃底静脉曲张可见红色征，提示患者处于曲张静脉破裂出血前期；考虑加用阿司匹林后消化道出血风险大，仍给予氯吡格雷75mg qd及其他二级预防药物；同时加强抑酸、保护消化道黏膜。但是患者仍有静息状态下胸闷、胸痛，ECG提示胸前导联（V1～V5）T波高尖及ST段压低，心肌酶逐渐升高（肌钙蛋白I0.239→2.640μg/L）；给予静脉泵入硝酸甘油以及加用那屈肝素4100U ih q12h抗凝，患者症状无好转并且加重，监测ECG显示新发右束支传导阻滞，心肌酶明显升高（肌钙蛋白I 3.152→9.839μg/L↑），加用磺达肝癸钠2.5mg ihqd抗凝，硝酸甘油加量至140μg/min疗效仍欠佳。

（二）病例特点

患者中年男性，病程1年，以急性冠脉综合征起病。同时合并真性红细胞增多症、胃底静脉曲张和消化道出血病史。患者不规律服用抗血小板药物后再次出现胸闷、胸痛并逐渐加重。

（三）治疗要点和治疗经过

1.基础疾病对急性冠状动脉综合征治疗的影响

患者明确患有真性红细胞增多症，该病是一种以克隆性红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病，临床表现主要是血栓形成，其中脑血栓最为常见，而冠脉内血栓形成后果较为严重，有报道其发生率高达27%。其形成血栓的机制包括血液高黏度、血管内皮功能失调、血小板和白细胞被过度激活以及血栓素A2的过表达等，这些因素会导致微循环的失调从而在动脉和静脉系统形成大量的血栓。因此指南推荐长期服用小剂量阿司匹林可以有效地预防此类患者血栓形成。

本例患者的冠脉病变考虑为动脉血栓形成所致，导致患者发生急性心肌梗死，经过积极抗凝和抗血小板治疗后血管部分再通，症状得以缓解。但是由于患者脾动脉血栓形成和门静脉系统慢性血栓栓塞导致食管及胃底静脉曲张以及上消化道出血，因此未能进行有效的抗血小板治疗，再次发作胸痛考虑是冠脉内血栓逐渐形成导致急性冠状动脉综合征。所以对其进行充分的抗血小板治疗非常关键，然而我院及外院胃镜均提示患者曲张的胃底静脉极易出血，因此如何在各种治疗间寻找最佳的平衡点是治疗的难点。

患者获得有效的抗栓治疗对冠状动脉病变有益，但出血的风险如同达摩克利斯之剑，时刻悬在患者的头上。患者曲张的食管和胃底静脉随时可能出血，导致治疗进退两难的境地。如何平衡出血的风险是心脏科医生必须面对的问题。目前对于曲张静脉的处理包括采用套扎、硬化剂注射等内镜下治疗，经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术为主的介入治疗，以及外科行门体静脉分流术。对于本例患者，需要考虑采用介入或者外科手术的方法解决食管和胃底静脉曲张，极大程度杜绝抗栓治疗时消化道出血的风险。但是由于患者近期发生了急性冠状动脉综合征，以上干预均需要等待3个月。当然在此期间需要采用药物等方法避免消化道出血发生，强效抑酸药物（质子泵抑制剂）和胃黏膜保护剂，以及对患者日常饮食的教育管理非常重要。

2.治疗经过

患者出现难以缓解的胸痛症状、心电图出现新发右束支传导阻滞，肌钙蛋白I逐渐升高，超声心动图显示室间隔中下段及心尖部无运动，左室前壁及下后壁中下段运动明显减低，左室收缩功能减低（单平面法左室射血分数38%），考虑患者冠状动脉病变进展，出现心肌梗死，在氯吡格雷基础上加用阿司匹林，患者症状仍未缓解。行冠状动脉造影显示右冠状动脉完全闭塞，前降支近段弥漫血栓形成，狭窄95%，TIMI血流2级。

患者冠脉造影证实除原有右冠血栓病变以外，前降支新发血栓形成，这是导致患者持续胸痛的主要原因。在双重抗血小板治疗情况下仍然有血栓的持续增长，此时需要加强抗凝治疗。但是最初使用的低分子量肝素和磺达肝癸钠都无法有效地遏制血栓的形成，同时缺乏临床监测有效性和出血风险的指标，因此将磺达肝癸钠改为肝素750～1000U/h泵入抗凝，抗凝强度达到APTT延长1.5～2倍，患者胸闷、胸痛逐渐缓解，1周后加用华法林抗凝，INR控制在2～3之间后停用肝素。复查超声心动图：室间隔及心尖部运动较前好转，左室射血分数45%（单平面法）。

（四）治疗体会

许多患者在临床中存在有治疗的困境，寻找治疗的平衡点对于临床医生来说是非常困难的。掌握疾病的发病机制以及抓住患者目前的主要临床问题，同时个体化用药，可能是解决这些治疗矛盾的有效方法。

（五）专家点评——朱文玲

一例红细胞增多症合并心肌梗死的患者，多处冠状动脉血栓形成发病。常规用于红细胞增多症治疗的阿司匹林不能阻止冠脉内血栓形成；常规用于急性冠状动脉综合征的低分子量肝素疗效不满意，改为普通肝素终于取得满意疗效。普通肝素与低分子量肝素相比，作用于凝血酶和多个内源性凝血因子，并干扰凝血过程多个环节，与凝血因子结合的位点多。肝素还与多种血浆蛋白结合降低其凝血活性，并抑制血小板黏附和聚集。普通肝素抗凝作用强，持续静脉滴注，产生持久稳定的抗凝作用。用药过程中严格检测APTT可保证抗凝效果，防止过度抗凝出血。因此，在低分子量肝素抗凝效果不佳时值得使用普通肝素抗凝治疗。

参考文献

[1]Finazzi G.A prospective analysis of thrombotic events in the European collaboration study on low dose aspirin in polycythemia（ECLAP）.Pathol Biol（Paris），2004，52（5）：285-288.
 [2]Tefferi A.Polycythemia vera and essential thrombocythemia：2013 update on diagnosis，riskstratification，and management.Am JHematol，2013，88（6）：507-516.
 [3]Goethals P，Evrard S，Dubois C.Recurrent coronary stent thrombosis.Acta Cardiol，2000，55（6）：371-373.

44岁男性，以急性冠脉综合征起病，同时合并真性红细胞增多症、胃底静脉曲张和消化道出血病史。患者不规律服用抗血小板药物后再次出现胸闷、胸痛并逐渐加重。患者获得有效的抗栓治疗对冠状动脉病变有益，但出血的风险如同达摩克利斯之剑，时刻悬在患者的头上，该如何是好？

（一）病例介绍

患者男性，44岁，因“反复胸闷、胸痛1年，加重1月余”入院。患者2012年9月无诱因出现胸闷、胸痛，持续数分钟后自行缓解，无其他伴随症状，每1～2个月发作1次。2013年6月，患者静息时再次出现胸闷、胸痛，持续3小时不缓解，当地医院查心电图示“Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高0.1～0.3mV”，考虑“急性下壁心梗”，予抗凝等治疗后疼痛缓解，复查心电图示“ST段回落至基线”，考虑“冠状动脉血栓自溶再通”。此后规律服用阿托伐他汀、氯吡格雷、单硝酸异山梨酯等药物治疗，但患者仍有胸闷、胸痛发作。2013年8月当地医院行冠脉造影示“前降支肌桥，收缩期狭窄50%；右冠状动脉近段可疑机化血栓影，狭窄最重80%，TIMI血流3级”，未行支架植入。

既往史：2010年初，患者因“左上腹痛，发热”，行腹部CT提示：巨脾，脾梗死；脾动脉迂曲，脾静脉纤细，闭塞不除外，脾门、脾周、胃底多发侧支循环形成。血常规提示HGB升高（180g/L），JAK2-V617F基因（+），结合骨髓穿刺诊断真性红细胞增多症，交替给予羟基脲、干扰素治疗，HGB控制欠佳，最高180g/L；同时予阿司匹林100mg qd。2013年5月患者出现上消化道出血，胃镜提示：胃底静脉曲张，遂停用阿司匹林，口服氯吡格雷75mg qd（注意：患者在2013年6月份就发生急性心肌梗死）。2013年10月再次呕吐咖啡样胃内容物，排黑便，遂改为氯吡格雷50mg qd。否认高血压、糖尿病、血脂异常病史。个人史：吸烟20支/天×20年，戒烟3年，少量饮酒史。

入院查体：血压120/75mmHg、心率60次/分；未见肝掌、蜘蛛痣，未见颈静脉充盈；心肺查体无殊；腹壁未见曲张静脉，肝（-），脾大平脐，质地稍韧，未超过正中线，无压痛；双下肢无水肿。入院后查血常规：WBC（3.5～10.5）×109/L，HGB 145～157g/L、HCT 46.3%～53.9%，PLT（159～294）×109/L；便潜血（+）×2，（-）×5；肝肾功、凝血正常；血脂：TC 1.73mmol/L，TG 1.43mmol/L，HDL-C 0.6mmol/L，LDL-C 0.74mmol/L；免疫指标阴性；ECG：Ⅱ、Ⅲ、aVF导联病理性Q波；超声心动图：左室下后壁中部运动减弱，左室射血分数74%；胃镜：食管静脉球，胃底孤立性静脉曲张（重度），慢性浅表性胃炎，胃底静脉曲张可见红色征，提示患者处于曲张静脉破裂出血前期；考虑加用阿司匹林后消化道出血风险大，仍给予氯吡格雷75mg qd及其他二级预防药物；同时加强抑酸、保护消化道黏膜。但是患者仍有静息状态下胸闷、胸痛，ECG提示胸前导联（V1～V5）T波高尖及ST段压低，心肌酶逐渐升高（肌钙蛋白I0.239→2.640μg/L）；给予静脉泵入硝酸甘油以及加用那屈肝素4100U ih q12h抗凝，患者症状无好转并且加重，监测ECG显示新发右束支传导阻滞，心肌酶明显升高（肌钙蛋白I 3.152→9.839μg/L↑），加用磺达肝癸钠2.5mg ihqd抗凝，硝酸甘油加量至140μg/min疗效仍欠佳。

（二）病例特点

患者中年男性，病程1年，以急性冠脉综合征起病。同时合并真性红细胞增多症、胃底静脉曲张和消化道出血病史。患者不规律服用抗血小板药物后再次出现胸闷、胸痛并逐渐加重。

（三）治疗要点和治疗经过

1.基础疾病对急性冠状动脉综合征治疗的影响

患者明确患有真性红细胞增多症，该病是一种以克隆性红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病，临床表现主要是血栓形成，其中脑血栓最为常见，而冠脉内血栓形成后果较为严重，有报道其发生率高达27%。其形成血栓的机制包括血液高黏度、血管内皮功能失调、血小板和白细胞被过度激活以及血栓素A2的过表达等，这些因素会导致微循环的失调从而在动脉和静脉系统形成大量的血栓。因此指南推荐长期服用小剂量阿司匹林可以有效地预防此类患者血栓形成。

本例患者的冠脉病变考虑为动脉血栓形成所致，导致患者发生急性心肌梗死，经过积极抗凝和抗血小板治疗后血管部分再通，症状得以缓解。但是由于患者脾动脉血栓形成和门静脉系统慢性血栓栓塞导致食管及胃底静脉曲张以及上消化道出血，因此未能进行有效的抗血小板治疗，再次发作胸痛考虑是冠脉内血栓逐渐形成导致急性冠状动脉综合征。所以对其进行充分的抗血小板治疗非常关键，然而我院及外院胃镜均提示患者曲张的胃底静脉极易出血，因此如何在各种治疗间寻找最佳的平衡点是治疗的难点。

患者获得有效的抗栓治疗对冠状动脉病变有益，但出血的风险如同达摩克利斯之剑，时刻悬在患者的头上。患者曲张的食管和胃底静脉随时可能出血，导致治疗进退两难的境地。如何平衡出血的风险是心脏科医生必须面对的问题。目前对于曲张静脉的处理包括采用套扎、硬化剂注射等内镜下治疗，经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术为主的介入治疗，以及外科行门体静脉分流术。对于本例患者，需要考虑采用介入或者外科手术的方法解决食管和胃底静脉曲张，极大程度杜绝抗栓治疗时消化道出血的风险。但是由于患者近期发生了急性冠状动脉综合征，以上干预均需要等待3个月。当然在此期间需要采用药物等方法避免消化道出血发生，强效抑酸药物（质子泵抑制剂）和胃黏膜保护剂，以及对患者日常饮食的教育管理非常重要。

2.治疗经过

患者出现难以缓解的胸痛症状、心电图出现新发右束支传导阻滞，肌钙蛋白I逐渐升高，超声心动图显示室间隔中下段及心尖部无运动，左室前壁及下后壁中下段运动明显减低，左室收缩功能减低（单平面法左室射血分数38%），考虑患者冠状动脉病变进展，出现心肌梗死，在氯吡格雷基础上加用阿司匹林，患者症状仍未缓解。行冠状动脉造影显示右冠状动脉完全闭塞，前降支近段弥漫血栓形成，狭窄95%，TIMI血流2级。

患者冠脉造影证实除原有右冠血栓病变以外，前降支新发血栓形成，这是导致患者持续胸痛的主要原因。在双重抗血小板治疗情况下仍然有血栓的持续增长，此时需要加强抗凝治疗。但是最初使用的低分子量肝素和磺达肝癸钠都无法有效地遏制血栓的形成，同时缺乏临床监测有效性和出血风险的指标，因此将磺达肝癸钠改为肝素750～1000U/h泵入抗凝，抗凝强度达到APTT延长1.5～2倍，患者胸闷、胸痛逐渐缓解，1周后加用华法林抗凝，INR控制在2～3之间后停用肝素。复查超声心动图：室间隔及心尖部运动较前好转，左室射血分数45%（单平面法）。

（四）治疗体会

许多患者在临床中存在有治疗的困境，寻找治疗的平衡点对于临床医生来说是非常困难的。掌握疾病的发病机制以及抓住患者目前的主要临床问题，同时个体化用药，可能是解决这些治疗矛盾的有效方法。

（五）专家点评——朱文玲

一例红细胞增多症合并心肌梗死的患者，多处冠状动脉血栓形成发病。常规用于红细胞增多症治疗的阿司匹林不能阻止冠脉内血栓形成；常规用于急性冠状动脉综合征的低分子量肝素疗效不满意，改为普通肝素终于取得满意疗效。普通肝素与低分子量肝素相比，作用于凝血酶和多个内源性凝血因子，并干扰凝血过程多个环节，与凝血因子结合的位点多。肝素还与多种血浆蛋白结合降低其凝血活性，并抑制血小板黏附和聚集。普通肝素抗凝作用强，持续静脉滴注，产生持久稳定的抗凝作用。用药过程中严格检测APTT可保证抗凝效果，防止过度抗凝出血。因此，在低分子量肝素抗凝效果不佳时值得使用普通肝素抗凝治疗。

参考文献

[1]Finazzi G.A prospective analysis of thrombotic events in the European collaboration study on low dose aspirin in polycythemia（ECLAP）.Pathol Biol（Paris），2004，52（5）：285-288.
 [2]Tefferi A.Polycythemia vera and essential thrombocythemia：2013 update on diagnosis，riskstratification，and management.Am JHematol，2013，88（6）：507-516.
 [3]Goethals P，Evrard S，Dubois C.Recurrent coronary stent thrombosis.Acta Cardiol，2000，55（6）：371-373.

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
参编：田庄 杜小莉 张波 马杰 卢强
页码：2-5
出版：人民卫生出版社