青年女性，产后1个月急性起病，主要表现为活动后气短并进行性加重，一过性意识丧失1次。当时考虑有急性肺血栓栓塞，外院予华法林抗凝治疗及西地那非降肺动脉压治疗，但肺动脉高压无明显改善，原因为何？

（一）病例介绍

患者女性，31岁，维吾尔族，因“活动后胸闷、气短4月，一过性意识丧失1次”入院。患者4个月前（产后1个月）上3层楼后出现胸闷、气短，一过性意识丧失，约1分钟后自行清醒，无肢体抽搐、二便失禁。此后活动耐量进行性下降，遂就诊于当地医院，查超声心动图：右心大，肺动脉左、右分支略扩张，三尖瓣轻-中度反流，肺动脉收缩压70mmHg，左室射血分数52%。右心导管检查：肺动脉压70/30mmHg（余不详）。肺通气血流显像：右肺上叶尖段及左肺上叶尖后段血流灌注及通气减低；肺动脉造影：右肺动脉中段狭窄，可疑血栓影，远段肺动脉显影差。当时考虑肺血栓栓塞可能性大，继发肺动脉高压，予依诺肝素（剂量不详）2天，并加用华法林3mg qd抗凝治疗，西地那非50mg bid降肺动脉压治疗。出院后根据INR将华法林剂量逐步上调至4.5mg/5.25mg隔日口服，监测INR仍波动于1.6～1.9。患者日常活动不受限，可平地行走数百米，未再发生胸闷、气短、意识丧失等症状。1月余前于外院复查超声心动图：肺动脉收缩压73mmHg，左室射血分数60%，停用西地那非，继续口服华法林抗凝治疗。为进一步诊治收入我院。既往史：孕2产2，2013年曾患妊娠糖尿病，2014年10月顺产1女。

入院查体：血压100/78mmHg，血氧饱和度97%，双肺未闻及干湿啰音，心率62次/分，心律齐，第2心音无亢进，各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部查体无阳性体征，双下肢不肿。辅助检查：血常规：（-）；肝肾功能：AST 106U/L，ALT 132U/L，余（-）；凝血：PT 13.5s，APTT 32.5s，INR 1.11；血气：PO2 101mmHg，sPO2 98.2%；血沉20mm/1h，高敏C反应蛋白4.40mg/L；免疫球蛋白：IgG 23.98g/L，IgM 2.64g/L，补体（-）；抗核抗体谱、抗磷脂抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、抗可溶性抗原抗体均（-）；自身免疫性肝病抗体：（-）；甲状腺功能、感染4项、甲肝、戊肝抗体均（-）；N端前脑钠肽：63 pg/ml；6分钟步行距离425m；ECG：窦性心律，电轴右偏，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V6导联T波倒置；超声心动图：肺动脉收缩压53mmHg，右心轻度增大，轻度三尖瓣关闭不全；盆腔超声及下肢深静脉超声未见异常；颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉超声均未见异常；胸部高分辨CT：双上肺多发小结节，肺动脉干增宽；CT肺血管成像未见异常；肺通气血流显像：左肺上叶尖段、右肺上叶后段血流灌注轻度受损，与通气显像不匹配，考虑肺栓塞中度可疑。考虑慢性血栓栓塞性肺动脉高压可能性大。将华法林剂量逐渐上调至6mg qd。同时加用多烯磷脂酰胆碱保肝治疗。患者未再出现胸闷、气短，可于病区内活动。

（二）病例特点

患者青年女性，产后1个月急性起病，主要表现为活动后气短并进行性加重，一过性意识丧失1次。当时考虑有急性肺血栓栓塞，外院予华法林抗凝治疗及西地那非降肺动脉压治疗，但肺动脉高压无明显改善。此次入院后行肺通气血流显像考虑肺栓塞中度可疑。

（三）治疗要点和治疗经过

1.慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗

患者经超声心动图和右心导管检查显示存在肺动脉高压。结合患者产后发生发病（围产期高凝状态），肺动脉造影以及V/Q显像提示有肺动脉栓塞可能，同时经相关检查，排除了结构性心脏病、心力衰竭、呼吸系统疾病、自身免疫病、血液病、肝硬化及HIV等其他可引起肺动脉高压的疾病，目前诊断考虑为慢性血栓栓塞性肺动脉高压可能性大。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗可以考虑：①肺动脉内膜剥脱术：主要适应证为术前肺血管阻力＞300dyn/（s•cm5），平均肺动脉压力＞40mmHg；影像学检查结果显示血栓位于手术可及的肺动脉干、叶动脉、段动脉或亚段动脉。患者CT肺血管成像并未发现以上部位血栓，目前无手术指征。②抗凝治疗：除非有禁忌证，所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压病人应接受华法林抗凝治疗，保持INR为2.0～3.0，以防止肺动脉原位血栓形成和反复静脉血栓栓塞至肺动脉引起肺动脉高压。③靶向治疗药物：针对肺动脉重构的靶向药物有前列环素、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂等。鉴于患者经抗凝治疗后肺动脉收缩压显著降低，目前仅为轻度肺动脉高压，可考虑继续充分抗凝后随诊肺动脉压情况，暂不考虑加用靶向治疗药物。

患者入院前隔日交替服用华法林4.5mg及5.25mg，入院后查INR 1.11，遂将华法林增加至5.25mg qd，5天后复查INR为1.53，进一步将华法林增加至6mg qd，增加剂量第4天复查INR为1.72。患者除华法林外的合并用药为多烯磷脂酰胆碱456mg tid。中国人群华法林的日平均剂量约为3mg/d，患者服用的华法林远远超过常规剂量，然而INR仍未达标。

2.是什么因素导致患者对华法林如此不敏感呢？

华法林属于香豆素类药物，是目前治疗及预防血栓栓塞最有效的药物之一，是肺栓塞及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的首选治疗药物。但其治疗窗窄，药物代谢及作用过程容易受其他因素影响，个体差异大。因此有必要了解影响华法林疗效的各种因素，以便及时有效地进行剂量调整，既要避免抗凝不足发生血栓栓塞，亦要避免抗凝过量导致出血。

影响华法林抗凝治疗效果的因素有：①非遗传因素：包括年龄、体重、体表面积、饮食（摄入含大量维生素K的食物、酒精）、并发症或合并其他临床情况（肝肾功能不全、呕吐、腹泻、缺氧、化疗、发热、甲亢）以及合并用药等。本例患者起病之初肝功能异常，主要表现为肝酶显著升高，查甲肝、乙肝、丙肝、戊肝抗体及自身免疫性肝病抗体均（-）；腹部超声未见异常，考虑与右心功能不全有关，同时可能存在药物相关肝损害。入院后经多烯磷脂酰胆碱保肝治疗后肝功能基本恢复正常。关于多烯磷脂酰胆碱与华法林间是否存在药物相互作用，目前尚未见临床病例报道或明确的研究证据。②遗传因素：华法林的主要代谢途径细胞色素P450（CYP）2C9，该酶的活性会影响华法林代谢；此外，其作用位点维生素K环氧化物还原酶复合物1（vitamin K epoxide reductase complex subunit1，VKORC1）的基因多态性也是影响华法林作用的主要遗传因素。编码CYP2C9基因的野生型为CYP2C9*1/*1，属快代谢型，而该基因两种主要突变类型为*2和*3突变，可使细胞色素酶活性降低，导致华法林血药浓度升高，抗凝作用增强。VKORC1是华法林的作用位点，通过抑制该酶的活性达到抗凝作用，启动子区突变（-1639G＞A）是其常见的基因多态性，突变后也会影响华法林的作用。研究表明，VKORC1-1639 G＞A变异使患者所需华法林用量显著减少，三种基因型校正的华法林剂量由高到低依次是GG型、AG型、AA型。

3.治疗经过

由于本例患者对华法林高度不敏感，因此进行CYP2C9等位基因和环氧化物还原酶基因检测，结果表明本例患者CYP2C9等位基因为*1/*1，VKORC1为1639GG型（具体检测结果见表1）。本例患者为新疆维吾尔族人。据文献报道，我国汉族人群中，VKORC1-1639A/G基因多态性以AA基因型为主，罕见GG基因型，而在维吾尔族健康人群中，VKORC1-1639A/G基因多态性以AG基因型为主，基因型频率58%，其次是AA基因型，频率为33%，GG基因型频率也可达9%。因此，CYP2C9及VKORC1基因多态性是导致本例患者对华法林不敏感的主要原因，需要更大剂量的华法林方能达到有效抗凝治疗窗。

表1 华法林耐药基因检测结果

注：检测方法：PCR-芯片杂交法。CYP2C9*1/*1基因型提示酶活性高，属快代谢。VKORC1-1639 GG基因型提示酶活性高。

鉴于该患者携带华法林快代谢基因及VKORC1-1639GG基因，为达到华法林的有效治疗范围，可在密切监测INR并尽量维持饮食和合并用药稳定的情况下，逐渐增加华法林剂量，直至达到目标INR范围。本例患者出院后于门诊定期随诊，根据INR水平，逐渐增加华法林剂量，每次增加0.75mg，最终从6mg qd缓慢递增至8mg qd，INR维持在2～3之间，无出血等不良反应。

（四）治疗体会

华法林的作用存在显著个体差异，影响其疗效的因素既包括遗传因素，也包括环境因素。本例病例中，华法林代谢和作用位点的基因多态性是导致华法林高度不敏感的主要原因。因此，对于使用华法林的患者应加强监测INR，特别是对于使用明显超常规剂量华法林但INR仍不达标的患者，应考虑行基因多态性检测来确定华法林维持剂量，真正做到精确、有效、安全、合理地个体化抗凝治疗。

（五）专家点评——朱文玲

随着遗传药理学的发展，发现编码华法林代谢和药效酶的基因多态性解释了华法林的个体和种族差异。华法林的剂量受CYP2C9和VKORC1基因多态性影响。华法林的代谢酶CYP2C9基因具有高度多态性，最常见的等位基因型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。CYP2C9*2型和*3型基因突变可导致CYP2C9酶活性降低，减慢华法林代谢，使血药浓度增高，抗凝作用增强，因而该基因突变的患者应减低华法林的使用剂量。维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）是华法林作用的靶点，华法林抑制该酶活性达到抗凝作用。VKORC1的单核苷酸多态性影响华法林用药剂量个体和种族差异。VKORC1活性高则凝血作用强，需要华法林用量大。与野生型相比，VKORC1-1369GG型需要华法林剂量较高，GA、AA型剂量依次降低。

本例CYP2C9等位基因为*1/*1（野生型），不影响华法林剂量。而VKORC1为-1639GG型，需要高剂量华法林。基因检测明确了华法林不敏感的基因型。该例反映了药物基因学在临床应用中的意义。

参考文献

[1]Aithal GP，Day CP，Ketseven PJL，et al.Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications.Lancet，1999，353（9154）：717-719.

[2]D'Andrea G，D'Ambrosio RL，Di Perna P，et al.A polymorphisms in the VKORC1 gene is associated with an inter-individual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood，2005，105（2）：645-649.

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
参编：田庄 杜小莉 张波 马杰 卢强
页码：22-26
出版：人民卫生出版社