心内科患者出现嗜酸性粒细胞增多并不少见，但多数心内科医生对单纯嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多综合征的区别，傻傻分不清，此外对嗜酸性粒细胞增多综合征可能出现心血管并发症，也认识不足。下面这位年轻的女性患者，因对该疾病可能导致的后果认识不足，以及对激素治疗不良反应的害怕，没有严格按照医嘱进行激素治疗，导致病情并没有得到很好的控制，最终送了性命。
 
【病例摘要】
 
患者，女，30岁，主因“活动后胸闷、憋气伴间断双下肢水肿3个月余”于2014年6月入我科住院治疗。患者最早于2001年8月开始无明显诱因出现持续性低热，体温37.5℃左右，就诊当地医院查血常规提示白细胞12.4×109/L，行胸片、结核菌素试验检查，诊断为“肺结核”并予抗结核治疗，后因不良反应大，停止抗结核治疗，此后行抗感染治疗，体温及白细胞均未下降。2001年9月患者无明显诱因出现双腕关节、双踝关节肿胀，腕关节处皮疹，色红、高出皮面、质地硬、无触痛、瘙痒明显，就诊各地医院。查血常规，白细胞最高47.0 × 109/L，嗜酸性粒细胞百分比最高86.2%，诊断为嗜酸性粒细胞增多症并给予激素治疗。之后患者间断服用激素，并自行增减激素量。患者2007年3月27日于解放军208医院查超声心动图，肺动脉压52mmHg。于2007年4月13日于我院门诊查心脏彩超：右心扩大、三尖瓣大量反流、肺动脉高压（72mmHg，重度）、中量心包积液。2007年4月15日入我院血液科住院治疗，住院期间行骨髓穿刺术、PDGF RA融合基因等检查，并排除继发性嗜酸性粒细胞增多，确诊为特发性嗜酸性粒细胞增多综合征，继续给予皮质激素治疗，嗜酸性粒细胞可控制在正常范围内。住院期间查腹部超声提示肝脏超声异常所见，淤血肝不除外，脾大（14.0cm × 4.3cm），腹水（深度5.1cm）。出院后患者继续口服皮质激素治疗，仍存在自行增减激素量和停用激素情况。2012年患者自行停用激素，计划妊娠。2013年6月患者行剖宫产，产下一子。孕前及妊娠期间患者并无明显活动后胸闷、憋气等心衰表现。2014年 3月起出现活动耐量减低，活动后胸闷、憋气并间断出现双下肢水肿。入院前患者爬一楼或行走超过100m即出现心衰症状。入院查体：血压102/55mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心浊音界向右侧扩大，心率83次/分，律齐。三尖瓣听诊区可闻及收缩期吹风样杂音。
 
辅助检查结果：入院后心电图检查（图1）：窦性心律，不完全性右束支阻滞，心电轴右偏。X线胸片（2014年6月18日）示（图2）：心影增大，右下肺动脉增宽。胸部CT（2014年6月18日）示（图3）：肺动脉增宽，心影增大，少量心包积液。超声心动图示（图4）：右心扩大，余各房室腔大小形态正常，升主动脉内径不宽，主肺动脉增宽，房间隔和室间隔连续性好。左室壁厚度、收缩运动正常，左室整体收缩功能正常，舒张功能轻度减低。各瓣膜形态结构正常，肺动脉瓣、三尖瓣中至重度反流，估测肺动脉压115mmHg。舒张期心包腔内可见液性暗区：右房顶5mm，剑突下6mm。
 
治疗方案：严格卧床休息，低流量持续吸氧，氢氯噻嗪25mg口服，1次/日；波生坦62.5mg口服，2次/日（患者由于经济原因，选择半量）。
 
最后诊断：①肺动脉高压，心功能3级；②特发性嗜酸性粒细胞增多综合征。
 
随访结果：患者出院继续口服波生坦62.5mg，2次/日，后半年死亡。 
 
图1　心电图检查
 图2　X线胸片 

图3　胸部CT
  
图4　超声心动图
 【诊治思路】

本例患者为青年女性，无结缔组织病家族史。最初发病表现为持续低热，此症状无特异性，对疾病的诊断没有明显的提示作用。当地医院血常规提示白细胞12.4 × 109/L，行X线胸片、结核菌素检查后诊断“肺结核”，虽然当时的胸片资料现在已经无法获得，但我们可以推测结果确实存在异常。而且由抗感染治疗后患者的体温及白细胞水平并不下降可以得知，患者白细胞升高很可能并不是由感染因素引起。结合患者之后的病史，我们推测患者最初的白细胞升高可能由于嗜酸性粒细胞增高所导致，X线胸片异常可能为嗜酸性粒细胞性肺炎所引起。之后患者白细胞和嗜酸性粒细胞水平继续升高，最高至白细胞数47.0 × 109/L，嗜酸比例86.2%，由此患者被诊断为嗜酸性粒细胞增多症并开始激素治疗。当地医院对患者诊断为嗜酸性粒细胞增多症是不全面的，还需要全面寻找患者嗜酸性粒细胞增多的原因，以及是否存在组织、器官的累及。当患者嗜酸性粒细胞增多没有明显诱因，且存在组织器官累及时（本例可能存在肺和皮肤的累及），应诊断为特发性嗜酸性粒细胞增高综合征。明确诊断后，还需检查患者是否存在PDGFRA融合基因，融合基因阳性时，予靶向治疗药物伊马替尼进行治疗，融合基因阴性时，可给予糖皮质激素进行治疗。本例患者的治疗方案是正确的，但是由于患者对该疾病可能导致的后果认识不足以及对激素治疗不良反应的害怕，患者并没有严格按照医嘱进行激素治疗，并且自行减量和停用激素药物，这就导致的患者的病情并没有得到很好的控制，甚至出现了病情进展。患者最早在发病的5年后曾在当地医院和我院血液科行超声心动图检查发现肺动脉高压，遗憾的是，当地医院医生和我院血液科医生均未对此产生足够的重视，也没有分析肺动脉高压产生的原因和开展及时的治疗。患者在2012年妊娠时，肺动脉高压已经存在5年，虽然患者尚没有心衰症状，但实际上患者已经存在右心衰竭。妊娠增加了患者心脏负担，使患者右心衰进一步恶化。妊娠期间停用皮质激素药物也可能导致患者原本控制不佳的病情复发和恶化。这就是患者生产后很快出现严重心衰症状的原因。
 
【讨论】
 
心内科患者出现嗜酸性粒细胞增多的情况并不少见，大多数心内科医生对单纯嗜酸性粒细胞增多和嗜酸性粒细胞增多综合征的区别并不了解，对嗜酸性粒细胞增多综合征可能出现心血管并发症也认识不足。
 
嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一组临床上较为罕见的异质性疾病，主要临床特征为持续性的外周血嗜酸性粒细胞增多（嗜酸性粒细胞计数＞1500/mm3）以及由嗜酸性粒细胞直接浸润或释放细胞内炎性介质和毒性颗粒物质引起的器官损害，并排除引起嗜酸性粒细胞增多的继发因素（如寄生虫疾病、过敏性疾病等）。HES几乎可以累及所有的器官和系统，包括心血管系统、中枢和外周神经系统、肺、消化道、皮肤、眼、血液及凝血系统。有学者报道约40%～50%的HES患者有心血管系统并发症。HES心血管受累的典型表现是心内膜心肌纤维化，该表现由Loeffler于1936年首次报道。另外，HES患者易并发血栓形成，血栓形成的常见部位位于心室腔内，也可形成于动脉或静脉系统中。在本例患者中，患者出现了由HES引起的肺动脉高压，较为罕见。当前比较明确的HES导致肺动脉高压的机制可能为：①嗜酸性粒细胞及其分泌的毒性蛋白损伤二尖瓣导致二尖瓣狭窄，在疾病的后期可出现肺动脉高压；②嗜酸性粒细胞及其分泌的毒性蛋白损伤肺小动脉、微动脉血管壁，导致动脉血管壁出现内皮细胞损伤、水肿，平滑肌细胞和纤维细胞增生，管腔狭窄，肺血管阻力增大，进而出现肺动脉高压；③嗜酸性粒细胞及其分泌的毒性蛋白浸润并损伤肺间质，严重情况下可出现间质纤维化并进一步引起肺动脉高压。
 
糖皮质激素是HES治疗的基石，可以有效控制嗜酸性粒细胞的数量，减少疾病并发症出现。当HES患者出现并发症时，需同时控制患者嗜酸性粒细胞数量并针对并发症开展有效治疗。在本例患者中需要对肺动脉高压进行治疗。肺动脉高压的治疗包括：①传统治疗：如氧疗，合并右心功能不全的患者可使用利尿剂，对心输出量低的患者可使用地高辛，重度右心衰和急性右心衰的患者可使用多巴胺；②肺血管扩张剂：肺血管扩张实验阳性的患者可使用钙通道阻滞剂，前列环素类药物如伊洛前列素，内皮素受体拮抗剂如波生坦，5型磷酸二酯酶抑制剂如西地那非等；③房间隔造口术适用于上述内科治疗无效的患者；④肺移植：肺移植适用于已充分内科治疗而无明显疗效的患者。
 
由HES导致的肺动脉高压非常少见，其较其他类型肺动脉高压（肺动脉高压分型见表1）的预后情况并不清楚，推测其预后和HES的控制情况、肺高压及右心衰的程度相关。治疗经验也仅限于国内外少数个案的报道，因此并不明确上述肺血管扩张剂对其的治疗效果如何。
 
表1　肺动脉高压的分类命名（根据WHO2003，ACCP2004，ESC2004综合修订）
 【小结】

当心内科医生发现患者存在心血管系统损害表现（如本例肺动脉高压）且同时存在外周血嗜酸性粒细胞增多时应警惕是否为HES累及心血管系统情况的发生。HES心血管系统并发症的治疗和管理要点包括控制外周血嗜酸性粒细胞数量，筛查FIP1L1-PDGFRA突变基因（如突变基因阳性，给予伊马替尼治疗，若出现进一步心脏损伤，可能为伊马替尼心脏毒性引起，需调整治疗方案），针对并发症开展积极治疗。
 
【专家点评】
 
该病例临床罕见，有较好的临床借鉴作用。治疗该病的关键是病因诊断。本病例患者为青年女性，临床表现为多脏器受累包括肝脾、心脏、皮肤、关节，外周血持续嗜酸性粒细胞增高。在本院的全面检查下可初步排除继发性嗜酸性粒细胞增多症。大便找寄生虫、结核均为阴性，诊断特发性嗜酸性粒细胞增多症明确，特发性高嗜酸性粒细胞综合征是一组原因不明、嗜酸性粒细胞持续高度增生、并伴有多种器官损害疾病。本例患者出现肺动脉高压、心功能不全表现、肝脾肿大、多浆膜腔积液均因此引起。由于肺动脉高压治疗较晚，出现心功能不全而死亡。建议加强肺动脉高压知识的宣传普及和早期积极靶向药物治疗。
 
（冯　斌　徐伟豪）
 

来源：《中国人民解放军总医院心血管内科疑难病例解析》
作者：陈韵岱 董蔚
页码：2,6-9
出版：人民卫生出版社