70岁女性6年前于劳累后出现胸闷、气促，伴有心悸，至医院就诊，诊断为冠心病、心房颤动、心功能不全。最近因反复胸闷、气促加重2周入院，经查体及详询患者病史后，发现问题所在……

【一般情况】

女，70岁，退休，汉族。

【主诉】

反复胸闷、气促6年，加重2周。

【病史摘要】

患者6年前于劳累后出现胸闷、气促，伴有心悸，至医院就诊，诊断为冠心病、心房颤动、心功能不全，予阿司匹林、单硝酸异山梨酯、地高辛、呋塞米、美托洛尔后患者症状多有反复，曾因类似症状多次在笔者医院予利尿、抗血小板聚集、控制心室率、改善心功能、降低心肌氧耗等治疗，好转后出院。2010‐8‐15开始口服华法林抗凝，曾发生过血尿，调整用药后未再发生出血事件。2周前患者无明显诱因下胸闷、气促症状再次加重，稍事活动则出现喘息，休息后略缓解，伴双下肢肿胀明显，夜间不能平卧。发病以来患者睡眠欠佳，尿量少，大便可，体重无明显下降。既往有高血压病史6年，最高血压达170／90mmHg，口服氯沙坦钾25mg，每日1次饭前服用，美托洛尔71.25mg，每日1次饭前服用，血压控制尚可，有2型糖尿病病史7年，口服瑞格列奈1mg，每日3次饭前服用，阿卡波糖50mg，每日3次饭前服用控制血糖，血糖控制尚可。心房颤动、脑梗死病史6年。有颈动脉硬化、脂肪肝病史多年。无烟酒嗜好。

【查体】

BP130／78mmHg，神志清楚，体型肥胖，轮椅推入病房，颈无抵抗，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心界向左下扩大，HR100次／分，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，未闻及病理性杂音。腹软，肝脾肋下未触及，双下肢重度凹陷性水肿。

【辅助检查】

BNP1985pg／ml，肌钙蛋白T＜0.03ng／ml，血钠150mmol／L，氯109.2mmol／L，INR2.17。心脏彩超：右心房49mm，左心房51mm，左心室46mm，EF60%，双心房增大，心律不齐。24小时动态心电图：总心搏数109566，平均心率76次／分，最慢心率44次／分，最快心率130次／分，心房颤动，最长RR间期为2.1秒；偶发室性期前收缩，偶见室性期前收缩三联律。

【初步诊断】

冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、心功能Ⅲ级、高血压2级（极高危）、2型糖尿病、陈旧性脑梗死、颈动脉动脉硬化、脂肪肝、颈椎间盘突出。

【诊治过程】

入院后查电解质提示血钠150mmol／L，氯109.2mmol／L，追问病史，患者近期食用含盐较多食物，故考虑本次心力衰竭加重与摄入钠盐导致水钠潴留，引起心脏负荷增高有关。予加强利尿，减轻心脏负荷，给予药物控制心室率、降低心肌氧耗、抗凝、调脂、降糖等治疗后患者症状缓解。

【病情分析】

患者为老年女性，已绝经，因反复胸闷、气促6年，加重2周入院，有高血压、糖尿病等冠心病危险因素，有劳力后胸闷不适，平时服用呋塞米20mg，每日2次，螺内酯20mg，每日1次利尿、减轻心脏负荷治疗，门诊随访一般情况较好，未有心力衰竭加重表现。本次因心力衰竭症状加重2周入院，治疗方案未有调整，详询患者病史后，发现患者近期进食中摄入大量盐分，且入院后查电解质提示血钠150mmol／L，氯109.2mmol／L，故考虑本次心力衰竭加重与摄入钠盐导致水钠潴留，引起心脏负荷增高有关。提示临床医师在心力衰竭患者的随访中健康宣教很重要，应加强与患者沟通，合理使用药物的同时注意饮食，避免高钠及过量饮水。

患者为老年女性，因心房颤动长期应用华法林抗凝治疗，既往曾出现血尿，平时监测INR在正常范围，出现血尿时并未增加华法林用量，平时用药也无调整，但INR增高至6.3。详询患者后发现其自行服用中药治疗，中药中所含的活血化瘀成分增强了华法林的抗凝作用，因此，在使用华法林的过程中调整药物时更应密切监测INR，尤其在中药治疗时，其中所含的红花等成分可影响患者的凝血系统，从而导致出血率增高。

【相关最新指南及诊治进展】

血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物，仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成的抗凝治疗等。但是，华法林在中国的使用率非常低，在心房颤动患者中服用华法林的患者不超过10%。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：①治疗窗窄；②剂量变异性大；③与其他药物及食物相互作用；④实验室监测；⑤药物依从性差。此外，更重要的原因是临床医师往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝的重要性认识不足。

华法林是竞争性的维生素K抑制剂，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集的功能。药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药动学。服用华法林的患者在加用或停用任何药物，包括中药时，应加强监测INR。华法林是两种不同活性的消旋异构体R型和S型异构体的混合物。S‐华法林异构体比R‐华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此抑制S‐华法林异构体的代谢更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S‐华法林异构体的清除，均可明显增强华法林对PT的作用。西咪替丁和奥美拉唑抑制R‐华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物，如巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增强华法林的清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。饮食中摄入的维生素K是长期服用华法林的患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者应避免将华法林与非甾体抗炎药同时服用，包括环氧合酶‐2选择性非甾体抗炎药和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠状动脉综合征患者或近期植入支架的患者。

可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。

华法林的剂量和监测：华法林的最佳抗凝强度为INR2～3，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。欧美指南建议多数75岁以下心房颤动患者血栓栓塞事件的一级预防和二级预防，INR在2.5（2.0～3.0）；75岁以上出血高危患者血栓栓塞事件的一级预防，INR在2.0（1.6～2.5）。亚洲人华法林肝脏代谢酶活性与西方人存在较大差异，因此剂量应调低。国内初步研究显示，INR在1.6～2.5范围的华法林抗凝治疗是安全、有效的，其预防非瓣膜性心房颤动患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林，但尚需进一步的大规模临床试验加以证实。

中国人的初始剂量为1～3mg，通常在2～4周达到目标范围。某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。由于国内华法林的剂量一般在2.5～5mg，而华法林半衰期较长，剂量调整幅度较小时，可以计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%～20%，调整剂量后注意加强监测。如果INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不调整剂量，1～2周重复测定INR。住院患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性，1～2周内监测2～3次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。在门诊开始华法林治疗的患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测1次INR。

INR异常和（或）出血时的处理：如INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。INR＞4.5时出血危险明显增加，对于INR刚超过治疗范围（3～4.5）的，可以将华法林剂量减少5%～20%，也可以不改变剂量，加强监测频率以观察INR是否能恢复到治疗水平。同时寻找可能使INR升高的因素，如合并用药等，静脉采血不规范和检验误差也是导致INR异常的常见原因。如患者没有特殊原因导致INR异常升高，但又没有出血时，可以先重复测定INR，再给予处理。INR明显升高（＞4.5）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时减少剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，首先停药或调整剂量，应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。

当INR范围在4.5～10时，没有出血，可以不给维生素K1，或高危人群给予维生素K11﹒0～2.5mg有效；当INR在10以上时，则需用更大剂量的维生素K1（5mg）。应用维生素K1，避免剂量过高，应使INR迅速降低到安全范围而不应低于治疗水平，既不会使重新应用华法林时产生抵抗，也不会导致患者发生过敏反应。维生素K1可以静脉、皮下应用或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1起效较慢。当迫切需要逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应。

服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的大出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K15～10mg。当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其他危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：①找出逆转出血的原因；②考虑是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板治疗。

（环球医学编辑：余霞霞）

来源：《心血管临床特殊病例剖析》
作者：布艾加尔.哈斯木 孟晓萍
页码：218-223
出版：人民卫生出版社