54岁男性，因主动脉瓣二叶瓣畸形、感染性心内膜炎行主动脉瓣生物瓣置换，诊断为Q热感染性心内膜炎，长期服用米诺环素和羟氯喹抗感染治疗，此次在第二次瓣膜置换术后10天发生尖端扭转型室性心动过速，原因为何？

（一）病例介绍

患者男性，54岁，间断发热近3年，活动后胸闷气短半年入院。2010年5月患者因发热在外院行超声心动图检查显示：“先天性主动脉瓣二叶瓣畸形，主动脉瓣赘生物形成”，诊为“感染性心内膜炎”，行主动脉瓣生物瓣置换术。术后体温正常，未予抗生素治疗。2011年12月患者再次出现发热、寒战，外院超声心动图显示“主动脉瓣位生物瓣瓣架表面赘生物形成，主动脉瓣少量瓣周漏”，反复给予青霉素、亚胺培南-西司他丁钠治疗，体温可以降至正常，但停用抗生素1周后再发热。2012年1月于我院就诊后查心电图无异常。血培养多次（-），1，3-β-D葡聚糖检测试验（+），半乳甘露聚糖检测（-），PPD（++），结核抗体弱阳性，鹦鹉热衣原体抗体、布氏杆菌凝集试验、嗜肺军团菌抗体、肺炎支原体抗体、隐球菌抗原均为（-）。Q热Ⅰ相IgG抗体效价1∶3200倍稀释阳性；Ⅱ相IgG抗体效价1∶800倍稀释阳性。考虑为慢性Q热，亚急性感染性心内膜炎。2012年2月开始予口服米诺环素100mg bid和羟氯喹200mg tid治疗。之后患者体温正常，建议患者长期使用上述两种药物治疗。2012年10月患者出现活动耐力降低，经胸超声心动图检查发现左心增大，左室射血分数45%，主动脉瓣中重度狭窄，重度主动脉瓣瓣周漏，各瓣膜未见明确赘生物。为进一步诊治入院。

入院查体：血压103/64mmHg，全身皮肤黏膜未见Janeway损害、Osler结节等，胸部见手术瘢痕，双肺呼吸音清，主动脉瓣听诊区可及收缩期3/6级杂音，三尖瓣听诊区可及2/6级收缩期杂音。双下肢不肿。考虑患者置换瓣膜出现问题，导致心功能衰竭，2013年5月13日再行主动脉瓣置换术，病理诊断提示主动脉瓣人工瓣膜纤维组织增生，较多炎细胞浸润，伴黏液变性。术后复查超声心动图显示置换瓣膜功能良好。但是术后10日患者无明显诱因反复出现意识丧失，心电图提示三度房室传导阻滞，尖端扭转型室性心动过速，Q-T间期延长至500～550ms；查血钾为3.8～4.5mmol/L。予电除颤成功转复，放置临时起搏器；同时给予静脉补钾、补镁治疗。

（二）病例特点

中年男性，因主动脉瓣二叶瓣畸形、感染性心内膜炎行主动脉瓣生物瓣置换，诊断为Q热感染性心内膜炎，长期服用米诺环素和羟氯喹抗感染治疗，此次在第二次瓣膜置换术后10天发生尖端扭转型室性心动过速。

（三）治疗要点和治疗经过

1.患者为何发生尖端扭转型室性心动过速？

尖端扭转型室性心动过速是一特殊类型的快速室性心律失常，通常在原发或继发性Q-T间期延长的基础上发生，临床上常常表现为晕厥和心源性猝死。原发性Q-T间期延长可见于编码心肌细胞钠和钾通道的基因突变，继发性者多见于药物（表1）、低血钾和缺氧等。患者既往心电图未见有Q-T间期延长，故考虑继发因素。多次查血钾属正常范围，临床无缺氧证据，因此无法除外药物致尖端扭转型室性心动过速的可能。患者因Q热长期使用羟氯喹和米诺环素，这些药物是否有导致上述恶性心律失常的可能？

表1 导致Q-T间期延长的抗生素

Q热是由贝纳柯克斯体引起的一种人畜共患传染病。羟氯喹作为一种抗疟药和免疫调节药常用于治疗疟疾、少见的病原如立克次体感染以及结缔组织病等。经口服给药后，羟氯喹可以被迅速且完全吸收，并在不同组织中分布，组织浓度最高的是眼、皮肤、骨骼肌、肝肾肺和心肌。羟氯喹经过肝和肾排泄，半衰期长达20～60天。长期使用羟氯喹可能产生多脏器损害，常见者为视网膜病变、神经系统病变、皮肤色素沉着等，近年来对于心肌的损伤报道增多。在美国FDA的药物不良反应报告系统中，羟氯喹位居引起心脏病变药物的第5位，仅次于地高辛、昂丹司琼、重组阿糖苷酶α和曲妥珠单抗。

羟氯喹可直接抑制溶酶体内的磷脂，改变溶酶体内pH环境，降低溶酶体酶活性，导致溶酶体储存障碍，引起代谢物质在心肌细胞和传导细胞中的蓄积。病理上典型表现为心肌细胞质内空泡形成，肌丝紊乱，细胞肥大和心肌细胞纤维化。因此，羟氯喹致心肌损伤可累及心脏系统的多个方面，包括：①传导系统，出现束支阻滞、三度房室传导阻滞，Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速；②心肌病变，如心室肌向心性肥厚、限制样舒张功能减低、双房增大等；③其他少见损伤如肺动脉高压。羟氯喹导致心脏毒性的危险因素包括：高龄、女性、用药时间超过10年、每日用药剂量大、基础疾病以及肾功能不全等。基础疾病包括高血压、全身感染、糖尿病和免疫病等，都可能增加羟氯喹心脏损伤的风险。心肌毒性的发生时间多见于羟氯喹平均用药10年左右，但由于个体差异，也可见于用药后3个月～30年。有报道心衰发生的羟氯喹累积剂量为270～9125g。本例患者羟氯喹累积用量为219g，患者较小剂量就出现心脏损害，考虑与存在基础心脏疾患相关。

米诺环素的主要不良反应是消化道反应、肾损害、皮疹和影响牙齿，未见心脏毒性的报道。综合考虑，患者发生尖端扭转型室性心动过速可能是服用羟氯喹所致。

2.治疗经过

Q热病原体为贝纳柯克斯体（coxiella burnetii），治疗上常选用多西环素、羟氯喹、利福平及复方新诺明等药物。与利福平、复方新诺明比较，多西环素+羟氯喹是一种最佳的治疗方案，复发率低。在北京协和医院Q热心内膜炎诊治中，米诺环素、多西环素、复方新诺明治疗效果均很好，无症状时间可达30个月。目前建议Q热心内膜炎患者可能需要终身服用多西环素。

鉴于羟氯喹可能与Q-T间期导致尖端扭转型室性心动过速相关，故停用羟氯喹，改为米诺环素加复方新诺明治疗，血钾维持在4.5～5.0mmol/L。之后复查心电图Q-Tc为440ms，患者未再发生室性心律失常。2年后随访患者体温正常，正常活动，复查心电图Q-Tc在正常范围内。

（四）治疗体会

羟氯喹引起的心肌损伤并不少见，因免疫病、Q热心内膜炎等基础疾病本身可以累及心脏的传导系统、心脏功能，临床上一旦出现心脏损害，常更多考虑疾病本身的影响，较少考虑到药物不良反应。因此羟氯喹导致的心肌病变常被低估，如果持续用药可能导致不良后果，若能够意识到药源因素，早期停药，心脏受损是可逆的。

（五）专家点评——李大魁

药源性尖端扭转型室性心动过速目前很受关注，但是由于是跨科问题，在非心血管科室是不易发现的。本例在全面的临床评估后，聚焦在羟氯喹的估计是恰当的，停药后症状逐渐消失也是有力证据，也有相关方面文献支持，因果关系明确。本药的尖端扭转型室性心动过速的不良反应出现缓慢，增加识别难度。另外，羟氯喹的半衰期长，即使停药，预计此不良反应消退也需要一定时间，临床应有警惕。

参考文献

[1]Yogasundaram H，Putko BN，Tien J，et al.Hydroxychloroquine-induced cardiomyopathy：case report，pathophysiology，diagnosis，and treatment.Canadian Journal of Cardiology，2014，30（12）：1706-1715.
[2]Newton-Cheh C，Lin AE，Baggish AL，et al.Case 11-2011：a 47-year-old man with systemic lupus erythematosus and heart failure.N Engl JMed，2011，364：1450-1460.
[3]Joyce E，Fabre A，Mahon N.Hydroxychloroquine cardiotoxicity presenting as a rapidly evolving biventricular cardiomyopathy：key diagnostic features and literature review.Eur Heart J Acute Cardiovasc Care，2013，2（1）：77-83.

陈未，北京协和医院心内科副教授

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：177-180
出版：人民卫生出版社