67岁男性，因“间断头晕30余年，血压控制不佳半年”入院。此外，该患者患2型糖尿病15年，体重92kg，饮食口味偏重，如何诊治？

【病例介绍】

患者黄某，男性，67岁，主因“间断头晕30余年，血压控制不佳半年”入院。患者30余年前无明显诱因出现头晕、头痛，测血压140/90mmHg，诊断为高血压病，间断服用降压药，于20年前开始规律服用降压药，近半年间断出现头晕、头痛，血压波动在150~160/70~100mmHg，最高可达200/110mmHg，以晚饭前后及晨起血压升高显著，目前降压方案为氨氯地平5mg每日2次，厄贝沙坦氢氯噻嗪150mg/12.5mg每日1次，酒石酸美托洛尔50mg每日1次，为进一步诊治收入院。患者发病以来精神食欲可，睡眠好，夜间打鼾，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：2型糖尿病15年，长期口服二甲双胍0.5g每日4次、盐酸吡格列酮30mg每日1次、甘精胰岛素30U皮下注射每晚1次；血脂异常，长期口服他汀类降脂药；40年前行鼻中隔偏曲手术，无药物及食物过敏史。

个人史：生于北京，久居本地，饮食口味偏重，无吸烟饮酒史。

家族史：父亲患有糖尿病。

入院查体：体温36.0℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压160/90mmHg，身高165cm，体重92kg，BMI 33.7kg/m²，双侧颈动脉未闻及杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心前区无异常隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心音可，心率80次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音，腹部膨软，肝脾肋下未及，Murphy征阴性，双肾无叩击痛，无移动性浊音，肠鸣音4~5次/min，腹部未闻及血管杂音，双下肢不肿。

辅助检查：

血常规：WBC 8.58×10⁹/L，N% 64.7%，L% 23.6%，Hb 146g/L，PLT 231×10⁹/L；
血生化：ALT 21U/L，AST 31U/L，CRE 55μmol/L，Urea 4.76mmol/L，URIC 339μmol/L，TP 64g/L，ALB 43g/L，GLU 7.7mmol/L，Ca 2.16mmol/L，P 1.14mmol/L，K 3.5mmol/L，Na 142mmol/L，Cl 100mmol/L，TC 3.26mmol/L，TG 1.49mmol/L，LDL-C 1.88mmol/L，HDL-C 1.1mmol/L，同型半胱氨酸16.15μmol/L；
便常规正常，潜血阴性；
尿常规：PRO 3g/L，尿白蛋白/肌酐1562.7mg/g；
24小时尿钾：25mmol，24小时尿钠：200mmol；
HbA1C 9.3%；
NT-proBNP 93.28pg/nl；
立卧位试验：
卧位基础：肾素5.6pg/ml，血管紧张素Ⅱ79pg/ml，醛固酮179.4pg/ml，醛固酮/肾素32.1；
立位激发：肾素5.1pg/ml，血管紧张素Ⅱ100.6pg/ml，醛固酮234.5pg/ml，醛固酮/肾素45.8；
甲功全套正常、凝血象正常。
胸片：双肺少许索条影；
心电图：V1~V6 T波低平；
颈动脉超声：双侧颈总动脉硬化斑块形成（右侧较大者约2.1mm×1.4mm，左侧较大者约4.5mm×1.4mm）；
腹部超声：脂肪肝；
超声心动图：左室肥厚（室间隔厚度13mm，左室后壁厚度13mm），主动脉钙化，LVEF 70%；
腹部增强CT：双肾及肾上腺未见异常；
双肾动脉CTA：双肾动脉未见明确狭窄；
冠脉CTA：前降支近中段中度狭窄，回旋支近段轻度狭窄；
四肢血压测量：左上肢BP 167/86mmHg，右上肢BP 160/82mmHg，左下肢BP 190mmHg，右下肢BP 206/81mmHg；
PWV：右侧baPWV 1 925cm/s，左侧baPWV 1 869cm/s；
ABI：右足ABI 1.14，左足ABI 1.23；
睡眠呼吸监测：中度睡眠呼吸暂停低通气综合征，以阻塞低通气为主，中度缺氧，醒后血压升高，睡眠结构紊乱。

诊治经过：

（一）入院后首先明确患者高血压的分型

是原发性高血压还是继发性高血压，或者在原发性高血压的基础上合并继发性高血压。因此，进行了相关的实验室检查（包括肝肾功能、电解质、血脂、血糖、尿酸及肾素、血管紧张素、醛固酮等），影像学检查，包括腹部超声、腹部增强CT、肾动脉CTA等。结果显示：肾素水平正常，醛固酮水平略升高，醛固酮/肾素（ARR）轻度升高。因患者未停用影响肾素和醛固酮水平的降压药，血钾偏低，故上述结果仅供参考。另外，双肾、双肾上腺、双侧肾动脉均未见异常。基于上述情况，暂不考虑是由肾脏疾病、肾上腺疾病及肾动脉狭窄导致的继发性高血压。

另外，患者存在睡眠呼吸暂停综合征，是引起血压升高的原因之一。

结合患者家中自测血压及住院期间测量的血压，可排除“白大衣高血压”。

（二）了解高血压伴随的危险因素

该患者存在下列危险因素：年龄、肥胖、高盐摄入、高同型半胱氨酸血症、脂代谢异常、糖尿病等。

（三）评估有无靶器官损害

心脏超声提示左室肥厚；尿蛋白3g/L，尿白蛋白/肌酐明显升高1562.7g/dl；双眼底动脉硬化；外周血管：双侧颈总动脉硬化斑块形成；双侧baPWV值增快。

（四）评估临床伴随疾病

冠脉CTA提示存在冠心病（前降支近中段中度狭窄，回旋支近段轻度狭窄）；肾脏方面提示存在糖尿病肾病（大量蛋白尿），不除外同时合并高血压肾损害；2型糖尿病。

综合上述情况，患者有高血压的危险因素、合并靶器官损害及临床伴随疾病，考虑患者诊断为高血压病3级（极高危）。降压治疗的目标值首先应小于140/90mmHg，如能耐受可进一步降低至小于130/80mmHg。治疗上，首先进行不良生活方式的干预，减少钠盐的摄入，建议患者每天摄入钠盐小于6g，并控制体重。药物治疗方面，考虑患者有大量蛋白尿，故将厄贝沙坦加量至150mg每日2次（早晚各一片）（IDNT与IRMA-2研究提示厄贝沙坦300mg/d降压同时可以显著降低蛋白尿）；将氨氯地平5mg每日2次改为硝苯地平控释片30mg每日2次（中午1片，睡前1片），硝苯地平的降压作用强于氨氯地平；酒石酸美托洛尔50mg每日1次改为比索洛尔（5mg每日1次），选择更长效的β1高选择性的β阻滞剂；加用交感神经末梢阻滞剂复方利血平氨苯蝶啶片，1片每日1次（晨起1片），α阻断剂特拉唑嗪2mg每晚1次后，血压逐渐下降，2周后血压控制在130~150/70~90mmHg，2周后复查尿蛋白/肌酐较入院明显下降958mg/g，24小时尿钠85mmol。

在调整降压药控制血压的同时，应去除继发因素，注重危险因素的管理、临床合并疾病的治疗。患者入院时血糖控制欠佳，HbA1C 9.3%，调整降糖方案，血糖逐渐下降，监测空腹血糖6~7mmol/L，餐后2小时血糖10~12mmol/L；同时继续阿司匹林抗聚、他汀类药物调脂稳定斑块的治疗；建议患者夜间睡眠时佩戴无创呼吸机，但因经济条件差，患者拒绝，逐建议患者睡眠时右侧卧位（此患睡眠监测提示右侧卧位较其他体位缺氧程度轻）。

【病例讨论】

对于疑似难治性高血压的患者入院后首先应进行以下评估：第一，明确高血压的病因分型，尽管90%以上的高血压患者为原发性高血压，但对于血压控制不理想者需要排除有无继发高血压；第二，了解高血压患者存在的危险因素（血糖、血脂、BMI、吸烟、家族史、年龄、同型半胱氨酸水平等）；第三，评估高血压靶器官损害情况（心、脑、肾、眼底、外周血管）；第四，了解患者合并的临床伴随疾病：有无冠心病、心力衰竭、脑卒中、慢性肾脏病、糖尿病、高血压眼底病变等。综合评估后制定降压的目标值。

难治性高血压的定义为：在充分生活方式干预的基础上，应用了合理可耐受的足剂量的3种以上降压药（包括利尿剂），治疗>1个月血压仍未达标，或服用4种或以上的降压药后血压才能有效控制者，称为难治性高血压（resistant hypertension，RH），欧美国家指南对难治性高血压的定义与我国相似。难治性高血压的患病率为5%~30%，其中以老年人多见。

难治性高血压的危险因素包括：高龄、肥胖、糖尿病、长期高血压病史、吸烟和高钠饮食。上述因素均可能与内皮功能障碍、动脉硬化、慢性肾脏病、盐敏感、水钠潴留和容量负荷增加相关，多种因素共同导致了难治性高血压的发病。老年难治性高血压多表现为单纯收缩压明显升高，血压在较高水平波动，昼夜节律消失（夜间非杓型），易发体位性低血压和清晨高血压；多病共存如心力衰竭、缓慢性心律失常、慢性肾脏病及糖尿病，且多伴有严重的靶器官损害。本例患者有“高龄、肥胖、糖尿病、长期高血压病史、高钠饮食”等多个易患难治性高血压的危险因素，且表现为单纯收缩压明显升高、昼夜节律消失、清晨高血压，同时多病共存，符合老年难治性高血压的临床特点。

老年难治性高血压患者中假性高血压发生率高，在诊断难治性高血压之前，需要排除“假性难治性”高血压。引起“假性难治性”高血压的原因一般包括诊室血压测量技术不恰当、药物治疗依从性差、患者无法耐受部分降压药和白大衣性高血压、严重的动脉粥样硬化、合并继发性高血压。

继发性高血压是血压难以控制的原因之一，有时候继发性高血压会和原发性高血压同时存在，导致难治性高血压。最常见的继发性高血压包括：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）、肾实质和（或）肾血管疾病（肾动脉狭窄发生率15%~40%）、原发性醛固酮增多症。应考虑对上述疾病进行筛查。本例患者存在OSAS，因此考虑原发性高血压合并OSAS。

对于难治性高血压患者，要了解血压难以控制的原因，排除假性难治性高血压，并做好临床、实验室和降压药选择的评估。

临床评估：

①血压测量方法是否正确：例如患者背部没有支撑可使舒张压升高；双腿交叉可使收缩压升高；对于老年难治性高血压患者，可以采用多种血压测量方法，如诊室血压测量、家庭血压测量及24小时动态血压监测，这些方法各有优劣，可以交叉互补。②治疗依从性：分析患者是否持续按医嘱服药。一项评估难治性高血压患者肾交感神经去除术后药物治疗效果的研究发现，只有1/5的患者能够坚持用药。评估用药依从性的黄金标准是在患者服药后取其尿样，并使用高效液相色谱-质谱联用技术检测尿样中相关药物的代谢物。③是否服用影响血压的药物：如甘草、非甾体抗炎药物、口服避孕药物、类固醇药物、环孢素、促红素、麻黄素等；④生活方式因素是否存在高盐摄入、过度焦虑、大量吸烟、重度肥胖、慢性疼痛等；⑤是否存在高血压药物治疗不充分：如药物用量不足或未使用利尿剂或联合方案不正确、⑥寻找继发性高血压的线索。

实验室评估：

难治性高血压患者应进行下列检查，其中常规检查包括血尿常规、血肌酐、血糖、血脂、血电解质、血同型半胱氨酸、24小时尿钠尿、24小时尿钾、尿蛋白/肌酐、24小时尿蛋白定量、脉搏波传导速度PWV+踝臂指数ABI、颈动脉超声、超声心动图、肾脏+肾上腺超声及眼底检查，并计算肾小球滤过率eGFR等；特殊检查包括肾动脉超声和CIA、肾上腺增强CT、血浆醛固酮、肾素及其比值（ARR）的测定、醛固酮抑制或激发试验、血尿儿茶酚胺测定、碘131间位碘芐胍闪烁扫描示踪、皮质醇节律、地塞米松抑制剂试验和睡眠呼吸监测，必要时需行精神心理评估，除外精神心理因素导致血压难以控制。

药物选择评估：

治疗难治性高血压前提是停用任何可能干扰血压的药物，无法停用时应减至最低剂量，药物选择的关键是联合使用不同降压机制的药物，如指南推荐的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和（或）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）与钙离子拮抗剂和噻嗪类利尿剂的联合治疗，也可以在此基础上加用β阻滞剂及由上述药物组成的单片固定复方制剂。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南推荐螺内酯作为血钾<4.5mmol/L患者治疗的四线药，对于无法耐受螺内酯的患者，循证治疗选择有限，但可以尝试其他保钾利尿剂，包括阿米洛利或依普利酮；后者的作用方式与螺内酯相似，但是代谢副作用更少；对于血钾>4.5mmol/L的患者，指南推荐加倍使用正在服用的利尿剂（噻嗪类或噻嗪样）。如血压仍未控制，可加用α受体阻滞剂（尤其合并前列腺增生）、中枢降压药、交感神经末梢阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，甚至可以选择硝酸酯类药物。总之，根据患者靶器官损伤及临床并发症制订个体化治疗方案。

本例患者的治疗未按指南在四线用药给予螺内酯，而直接给予复方利血平氨苯蝶啶片+特拉唑嗪（α受体阻滞剂），从降压效果看还是比较理想的，主要考虑的是长期螺内酯口服可能带来的性激素样不良反应。

目前，肾交感神经去除术、颈动脉压力感受器刺激和中央动静脉吻合术的获益尚不明确，这些手术不应该用于常规临床实践。

难治性高血压患者首先是高血压患者，高血压的管理是综合管理，既要合理降压，又要控制危险因素，同时治疗合并靶器官损害和临床疾病。

【专家点评】

刘蔚（北京医院心内科 国家老年医学中心 主任医师）

高血压是一种由多种病因相互作用所致的复杂的、进行性的“心血管综合征”，高血压患者血压升高的同时可伴有多种危险因素、靶器官损害和临床伴随疾病，来自于中国的CONSIDER研究显示，90%以上的高血压患者伴有不同的危险因素。高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素。国内外的实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病，降低高血压患者的血压水平，综合干预高血压伴随的多种危险因素，可显著改善患者的生存质量，明显减少脑卒中及心脏病事件，降低死亡率和提高生存率。

高血压病是一种和年龄相关的疾病，随年龄增加高血压的发病率和患病率增加。据统计在60岁以上人群中高血压的患病率可达60%以上。高血压是老年人心、脑、肾等靶器官损伤和心血管事件的重要危险因素，适当控制血压可以提高老年人的生活质量，降低死亡率。老年人高血压的发生机制有其特殊的病理生理特点，如动脉僵硬度增加导致外周血管阻力增加和肾脏排钠排尿功能障碍引起容量负荷增加是老年人血压升高的主要机制，另外，交感神经系统活性增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、胰岛素抵抗和内皮细胞功能障碍也是老年人血压升高的机制。

老年人高血压的临床特点，以收缩压升高为主，脉压增大。单纯收缩期高血压占老年高血压的60%，老年人收缩压随年龄的增长而升高，而舒张压在60岁后则缓慢下降；血压波动大，随着年龄增长，老年患者的压力感受器敏感性降低，而动脉壁僵硬度增加，顺应性降低，随情绪、季节和体位的变化血压易出现较明显的波动；常见血压昼夜节律异常，老年高血压患者非杓型血压（夜间血压下降幅度不足10%）发生率可高达60%以上。易发生直立性低血压；常与多种疾病并存，老年高血压患者常伴发动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病；易发生难治性高血压，多种药物联合治疗血压难以达标。

老年人难治性高血压，往往表现为基线血压水平较高、有难以改变的不良生活习惯，如高盐摄入、长期酗酒，药物治疗的依从性较差，降压药物选择的不合理，伴随疾病没有得到及时的治疗和存在继发性高血压。

老年难治性高血压的治疗，首先要判断是否为真正的难治性高血压。研究显示，在所有的难治性高血压中，假性难治性高血压占30%左右。难治性高血压治疗的首要目标是最大程度的降低长期心血管疾病发病和死亡的总风险。这需要治疗和干预所有已明确的可逆的危险因素，在治疗高血压的同时，还要合理治疗并存的临床疾病。老年人血压降低的目标值，根据现有的证据，认为一般高血压患者的血压应控制在140/90mmHg以下，如能耐受，还可以进一步降低；糖尿病或病情稳定的冠心病的高血压患者治疗更宜个体化，一般可以将血压降至130/80mmHg以下。

老年难治性高血压的治疗应采取综合治疗的方法，包括非药物治疗、药物治疗和介入治疗。非药物治疗主要是通过改善生活方式达到降低血压的目的。改善生活方式的措施包括戒烟、减轻体重、减少过多的乙醇摄入、适当运动、减少钠盐的摄入、多吃水果和蔬菜、减少食物中饱和脂肪酸的含量和脂肪总量、减轻精神压力和保持心理平衡等。降压药物治疗包括利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及由这些药物组成的低剂量复方制剂，均可以作为降压治疗的初始用药和维持用药，如果血压不达标，可以选择二线降压药，如α受体阻断剂、中枢降压药、交感神经末梢阻滞剂、硝酸酯类药物等。近些年来，难治性高血压的介入治疗，如肾动脉外膜去交感神经治疗，受到了国内外学术界的关注，尽管一些研究显示，对一部分难治性高血压患者治疗是有效的，但缺乏长期有效的临床数据，加上操作医生的经验和技术的不同，导致在进行消融治疗时缺乏一致性等原因，目前为止，并没有发现肾动脉外膜去交感神经治疗超越药物治疗，因此，难治性高血压的治疗仍以药物治疗为主。

本文提供的病例为老年高血压患者，服用多种药物血压仍难以达标，住院后经过对多种危险因素、靶器官损害和临床伴随疾病的评估，并排除继发性高血压后，发现患者存在多种影响血压控制的因素，包括钠盐摄入过多、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征、药物治疗剂量不足等因素，经过控制钠盐摄入、调整降压药、改变服药时间、控制蛋白尿等多种方法综合治疗，终使患者血压达标并出院。

（张妮 刘蔚）

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（环球医学编辑：常路）

来源：《老年疑难危重病例解析》
作者：杨继红
页码：140-146
出版：人民卫生出版社