92岁老爷爷，10年来反复因心衰症状住院治疗，经静脉利尿、扩血管等治疗后症状有好转，但最近几年治疗效果欠佳，症状迅速恶化，最终死亡。该患者尸检心脏为心肌淀粉样变性，但生前漏诊，且生前的血液检查及尿液检查也均无淀粉样变提示。

【病例介绍】

患者男性，92岁，因“反复活动后气短10年余、加重伴发热1天”于2003年9月入院。患者1980年（68岁）诊断病态窦房结综合征，临床诊断冠心病，植入VVI起搏器（更换2次）；1984～1992年（72~80岁）出现阵发性心房颤动，后转为持续性心房颤动，查体胸片出现心影增大，无明显症状。ECG为心室起搏心电图。平时用药为硝酸酯和阿司匹林；1993～2000年（81~88岁）开始出现活动后气短、乏力、双下肢水肿诊断心力衰竭，予利尿治疗后好转。门诊随诊，根据水肿情况调整利尿剂剂量，病情尚稳定。2001年曾因活动后气短、乏力加重，胸片提示左侧胸腔积液（少量），加强利尿后症状改善。2002年12月因呼吸困难、双下肢水肿明显加重，胸腔积液增多入院，调整用药为：地高辛、呋塞米、螺内酯、氯沙坦钾，症状好转出院。2003年1月出现血压低，停用氯沙坦钾、呋塞米减量；2003年4月再次因活动后气短，症状加重入院，加用卡维地洛，并将呋塞米加量，症状改善后出院。2003年9月再次因“发热伴喘憋”入院。

既往史：

高血压病1973年诊断，服药3年后，因血压正常，停药。1998年发现肾脏占位，考虑肾癌可能性大。1999年较前增大，干扰素治疗。2000年诊断慢性肾脏病，CRE2-3mg/dl。否认心脏病家族史。

入院查体：

血压118/56mmHg，脉搏60次/min，体温37.6℃，呼吸18次/min，血氧饱和度96%（未吸氧）。口唇无发绀，左下肺第8肋以下叩浊，左下肺呼吸音低，右下肺少许湿啰音。心界左下扩大。心率60次/min，腹部膨隆，肝肋下3cm，脾未及。移动性浊音（+）双下肢水肿（+++）。双侧胫前皮肤色素沉着，可见静脉曲张。

辅助检查：

血常规：WBC 5.40×10⁹/L，Hb 98g/L，PLT 121×10⁹/L，N% 75%。
血生化：ALT 10U/L，AST 20U/L，TP 5.85g/l，BUN 63mg/dl，CRE 2.1mg/dl，URIC 6.57mg/dl，K 4.6mmol/L，TC 108mg/dl，TG 126mg/dl，LDL-C 55.5mg/dl，HDL-C 26.8mg/dl，CK 10U/L，LDH 193U/L。
心肌酶：CK-MB（-）；血免疫球蛋白均正常。
肿瘤标志物：CEA、AFP（-）。转铁蛋白234mg/dl；血清铁正常。
尿常规正常；尿小分子蛋白正常。
超声心动图：主动脉瓣钙化；二尖瓣关闭不全（轻）；三尖瓣关闭不全（轻-中）；左室肥厚、室间隔厚度13mm；左房扩大（49mm）；LVEF 75%；大量胸腔积液。
胸片：双侧胸腔积液，左侧为主。心影增大，双侧肺纹理增多。
腹部B超：肝淤血，脾大，右肾下极肿物较前增大。

入院诊断：

急性呼吸道感染；慢性心功能不全急性加重；心功能Ⅳ级（NYHA）；病态窦房结综合征，VVI起搏器置入术后；高血压病；冠心病；肾癌；慢性肾功能不全；肾性贫血；双下肢静脉曲张。

诊疗经过：

患者入院后考虑急性呼吸道感染，诱发慢性心功能不全急性加重，且患者高龄，合并低蛋白血症，慢性肾功能不全，肾性贫血。予哌拉西林抗感染，并予静脉补充白蛋白，静脉加强利尿，症状稍有好转。但患者利尿剂反应逐渐变差，尿量减少，血清肌酐水平逐渐升高，并出现呼吸衰竭，予无创通气，并分别行左右两侧胸腔穿刺，抽取胸腔积液缓解症状，并送检。胸腔积液结果回报显示在漏出液与渗出液之间，CA125明显升高为1072U/L。后患者呼吸衰竭加重，并反复出现肺部感染等，予有创机械通气，并加用多种抗感染药物治疗。患者治疗效果差，2004年1月3日因心源性休克难以纠正去世。

尸检结果：

冠心病（LAD中度狭窄，RCA轻度狭窄），心肌慢性缺血；心肌刚果红染色阳性，提示心肌淀粉样变；左上肺支气管肺炎；慢性胸膜炎；双侧胸腔积液（左侧600ml，右侧400ml），未发现肿瘤转移；右肾下极透明细胞癌，中分化，伴大面积出血、变性，未累及肾被膜及肾盂；慢性淤血性脾肿大；腹水3600ml；胆囊结石，慢性胆囊炎；前列腺增生。

【病例讨论】

患者为高龄男性，10年来反复因心力衰竭症状住院治疗，经静脉利尿、扩血管等治疗后症状有好转，但2001年以后治疗效果欠佳，症状迅速恶化，最终死亡。心脏病变情况首先表现为传导系统受累（1980年），受当时条件所限，植入VVI单腔起搏器。4年后出现阵发性心房颤动及持续性心房颤动，心影逐渐增大。超声心动图显示心室增厚为主，心室腔无明显扩大，射血分数正常。1993年以后逐渐出现心力衰竭症状，表现为下肢水肿，胸腔积液及活动后气短，根据超声心动图的表现，诊断为舒张性心力衰竭（因当时条件所限，未检测NT-BNP/BNP水平）。迄今为止，舒张性心力衰竭的治疗仍缺乏可行的特异性诊疗措施。改善收缩性心力衰竭患者预后的药物（包括β受体阻滞剂、ACEI/ARB及醛固酮受体拮抗剂）均未证实能够降低舒张性心力衰竭患者的病死率。利尿剂可改善淤血症状和体征。

该患者尸检心脏为心肌淀粉样变性，但生前漏诊。且生前的血液检查及尿液检查也均无淀粉样变提示。这与传统上对心肌淀粉样变的认识不符。随着近年来研究的不断深入，发现心肌淀粉样变并不是一种疾病，应根据不同前体蛋白进行分型。不同分型的心肌淀粉样变预后及治疗差别很大［1］。原发性系统性淀粉样变（AL）由于浆细胞单克隆异常增生，产生过多的轻链，不能被代谢，聚合形成淀粉样蛋白沉积于心肌，亦可累及肾脏、肠黏膜、舌肌等众多器官、组织。其中部分伴有多发性骨髓瘤，预后极差，中位生存期6个月左右。另外一种较常见的类型是转甲状腺素蛋白相关淀粉样变（ATTR）。其中野生型ATTR心肌淀粉样变，过去又称为老年性心肌淀粉样变，发病率较高。由于发病机制不同，老年性心肌淀粉样变的患者血免疫球蛋白电泳并不会有阳性发现，多不累及肾脏，很少出现尿蛋白阳性，临床上容易漏诊，应引起临床医生的重视。

临床上对于以下情况的患者要高度警惕心肌淀粉样变性可能：①难治性心力衰竭：多表现为右心功能不全，可闻及第四心音或奔马律，出现颈静脉怒张，肝大，肝颈静脉回流征（+），胸腹腔积液或下肢凹陷性水肿。也可出现左心衰竭表现，如活动后胸闷、气促，夜间阵发性呼吸困难，两肺湿啰音等，多呈进行性加重，常规治疗效果不佳。②心肌肥厚伴有低血压：以收缩压降低、脉压减小为主，约10%患者可出现体位性低血压。③心肌肥厚但心电图表现为低电压，半数以上患者心电图可有“异常Q波”或相应导联“R波递增不良”。④超声心动图提示，舒张功能受损严重且除外心包疾病者。⑤心律失常：常见心房颤动、束支传导阻滞、高度房室传导阻滞以及窦性停搏等。还可发生恶性心律失常，可导致猝死。⑥可出现其他器官、系统的异常表现。

影像学检查对心肌淀粉样变的诊断至关重要［2-5］。超声心动图是诊断和评估心肌淀粉样变首选的非介入性方法。患者增厚心肌中可见散在的呈圆形或不规则的闪烁的颗粒状强回声（闪耀征），为本病的特征性表现。但很多患者并无该表现，仅表现为心肌轻中度肥厚。仅凭超声心动图表现有可能将本病与肥厚性心肌病或高血压心脏病相混淆，出现漏诊或误诊。心脏磁共振（CMR）技术是近年发展起来的又一项影像学评估手段，CMR比超声心动图重复性好，且能够直接评估心肌组织特征。延迟钆显像（LGE）及T1定量成像（T1 mapping）技术，是诊断心肌淀粉样变性常用的两种方法。CMR上LGE表现有助于鉴别其他类型的浸润性心肌病和心肌炎。心脏淀粉样变性诊断的“金标准”是组织活检。典型病理改变为刚果红染色阳性，且在偏光显微镜下产生苹果绿色双折射现象。临床上怀疑心肌淀粉样变的患者，心内膜活检有助于确诊。

【专家点评】

王华（北京医院心内科 国家老年医学中心 主任医师）

过去普遍将不同类型的心肌淀粉样变看成是同一种疾病，而未对该病进行分型。临床上漏诊误诊很多。目前发现有30多种蛋白质可形成淀粉样纤维，其中常累及心脏引起心脏淀粉样变性（cardiac amyloidosis，CA）的有5种：免疫球蛋白轻链（immunoglobulin light chain，AL，也称为原发性淀粉样变性），免疫球蛋白重链，淀粉样转甲状腺素蛋白（amyloid transthyretin，ATTR）、血清淀粉样蛋白A、载脂蛋白AI（apolipoprotein AI），其中最常见为免疫球蛋白轻链型淀粉样变（immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）和甲状腺素运载蛋白型淀粉样变（transthyretin amyloidosis，ATTR）［6］。ATTR分为家族性突变型转甲状腺素蛋白相关淀粉样变（hereditary，mutated transthyretin-related amyloidosis，ATTRm）和老年性野生型转甲状腺素蛋白相关淀粉样变（senile，wild-type transthyretin-related amyloidosis，ATTRwt）。ATTRm又称遗传性淀粉样变，是常染色体显性遗传，为甲状腺素运载蛋白（transthyretin，TTR）的基因发生突变所致。目前发现的TTR突变位点共120多个，其中Thr60Ala、Val30Met、Val122Ile是三个最主要的位点。Val30Met是最常见的突变类型，早期主要为神经系统受损，晚期可累及心脏，而Thr60Ala、Val122Ile主要累及心脏。ATTRwt又称老年性淀粉样变，较ATTRm更常见，多见于老年男性，平均诊断年龄76岁，平均生存时间3.5年。近来研究表明ATTRwt可能参与老年射血分数保留性心力衰竭的发病机制，但仍需进一步研究［7］。

1. 不同分型的心肌淀粉样变病理生理不同，治疗措施不同，预后差别也很大。传统上认为的心肌淀粉样变性多为AL型，与浆细胞病有关，相对罕见，预后最差；而ATTR型目前认为在老年人中相对多见，与骨髓浆细胞无关，预后优于AL型。早期确诊心肌淀粉样变性并对沉积的淀粉样蛋白准确分类非常重要。

2. 心肌淀粉样变，临床上常没有特异性表现。各种不同病因的心肌淀粉样变性的病理生理机制都是由于异常折叠的蛋白质聚集成纤维状物质并沉积在组织细胞外，导致组织和器官功能障碍，但不同种类的淀粉样蛋白导致的心肌淀粉样变的自然病程和治疗不同。淀粉样物质在心脏不同部位的沉积导致多种临床表现。淀粉样物质在心肌间质的沉积使左右心室的室壁增厚和心室僵硬度增加，表现为典型的限制性心肌病的特点。随着淀粉样蛋白沉积程度的加重，通常会出现心脏收缩功能的下降。淀粉样物质在冠状动脉的血管壁及周围沉积，多累及小血管，导致心肌灌注异常和微血管功能障碍，出现心绞痛，甚至是心肌梗死［8，9］。心房内淀粉样蛋白浸润可能导致心房颤动、心房静止，增加心房血栓形成和血栓栓塞的风险［10，11］。淀粉样物质在心脏传导系统沉积，可能导致心律失常和传导阻滞，甚至发生心源性猝死。由于淀粉样物质在自主神经系统或血管的浸润，患者可出现体位性低血压。在AL淀粉样变中，除了淀粉样蛋白在细胞外间质浸润所引起的病理生理作用外，免疫球蛋白轻链还能产生直接的心肌毒性作用，导致心肌细胞死亡和微血管功能障碍［12，13］。

3. 该患者临床上首先表现为病窦，后出现心房颤动；UCG显示心室肥厚，舒张功能障碍，射血分数正常；症状表现为反复发作的心力衰竭，右心衰竭为主。另外，病程中患者并没有明显的高血压，且使用小量ARB即出现不能耐受的低血压状态。这些表现均提示淀粉样变可能。

4. 尽管心内膜活检是诊断的“金标准”，由于淀粉样物质分布并不均匀，如果阴性也不能排除诊断。近年来随着无创技术的不断发展，特别是心肌核磁和锝-99m（99mTc）标记的磷酸盐衍生物放射性核素显像技术，有助于疾病的早期诊断。

5. 心肌淀粉样变心力衰竭的患者，表现为限制性心肌病的病理生理学改变，需要一定的前负荷来保证心脏输出量，当容量负荷过重时，利尿剂可以改善症状。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可降低心脏后负荷，而这类患者往往难以耐受血压过低，且容易加重体位性低血压，以及肾功能的损害，而需谨慎使用。也不建议在这类患者中应用地高辛和钙拮抗剂。

6. 目前针对ATTR型心肌淀粉样变的特异治疗，包括减少淀粉样物质形成，降解已经形成的淀粉样物质等，正在临床试验中，也为这些患者带来新的治疗希望。

（李莹莹 王华 朱婉容 刘德平 杨杰孚）

参考文献

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（环球医学编辑：常路）

来源：《老年疑难危重病例解析》
作者：杨继红
页码：63-67
出版：人民卫生出版社