77岁女性，因“口腔出血20小时”至抗凝门诊就诊。该患者高血压15年，3年前住院时诊断“持续性房颤”，未规范抗凝治疗。1个月前，选择规律服用利伐沙班15mg，q.d.长期抗凝治疗。该患者舌表面出血的原因是什么？如何治疗？

一、病例介绍

患者女，77岁。因“口腔出血20小时”于2019年4月30日至抗凝门诊就诊。

现病史：患者20小时前无明显诱因出现口腔出血，为鲜红色不凝血，约10ml左右，自行以冰水漱口后出血有所减轻，仍有持续性少量渗血。现为求进一步咨询后续药物使用至门诊就诊。

既往史：患者高血压15年，于3年前住院时诊断“持续性房颤”，自行以阿司匹林和华法林间断服用，未规范抗凝治疗。1个月前，患者经主管医师充分沟通知情后，选择规律服用利伐沙班15mg，q.d.长期抗凝治疗，至今病情控制良好。平时遵医嘱长期规律服用厄贝沙坦片150mg，q.d.；琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg，q.d.；辅酶Q10片10mg，q.d.。另外还自行服用盐酸曲美他嗪片、参松养心丸、血塞通胶囊等。

入院查体：患者身高157cm，体重56.0kg，T 36.5℃，P 75次/min，R 20次/min，BP 122/87mmHg，心律不齐，HR 88次/min。全身皮肤黏膜无瘀点、瘀斑，患者舌面正中可见0.2mm出血点，棉签按压渗血，周围舌面无淤血，牙龈、口腔黏膜无异常。

辅助检查：凝血功能检查，PT 13.70秒，PTA 80.00%，INR 1.27，APTT 32.60秒，TT 13.30秒，Fib 3.12g/L；未行抗Ⅹa浓度检测；肾功能检查，BUN 10.43mmol/L，Cr 113.10μmol/L，Ccr 33.72ml/min，UA 556.00μmol/L；血常规，PLT 197×109/L。

入院诊断：持续性房颤；高血压3级（极高危组）；舌表面出血。

主要治疗过程：暂时停服利伐沙班，嘱患者冰水漱口，避免舌头剧烈活动，减少伤口触碰硬物（如牙齿），并予云南白药粉少量涂于舌表面止血。3天后患者复诊，已止血，计划重启抗凝治疗，根据肾功能计算Ccr为32.71ml/min，予患者调整利伐沙班剂量为10mg，q.d.，嘱患者停用血塞通胶囊等自行服用的中成药，后续随访患者，未有出血事件反馈。

二、重点问题

问题1：该患者舌表面出血的原因是什么？
问题2：如何处理该患者的出血以及防治利伐沙班的不良反应？

三、重点问题分析

1.该患者舌表面出血的原因是什么？

舌头出血的主要原因有自我咬伤、外伤（意外事故或拔牙操作时）以及进食时烫伤。自我咬伤的情况常见于癫痫发作状态［1］，进食时不慎咬伤。有报道提示，血友病［2］患者因体内缺乏某些凝血因子导致难治性舌面出血。该患者经详细问诊，否认上述导致舌面出血的因素，故排除上述原因。

利伐沙班是新型的口服Ⅹa因子直接抑制剂，可特异性、直接抑制游离和结合的Ⅹa因子，阻断凝血酶生成而抑制血栓形成［3］。因利伐沙班不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响较小，临床治疗期间无须监测INR值［3］，临床使用越来越广泛。ROCKET-AF研究及其亚组分析显示［4］，在非瓣膜病房颤卒中预防中，与华法林相比，利伐沙班组患者颅内出血、关键器官出血和致死性出血的相对风险分别降低33%、31%和50%，肝功能异常发生率也低于华法林组。根据《2018 CHEST指南：房颤抗栓治疗》［5］、利伐沙班的说明书以及《利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》［6］（以下简称《建议》），使用CHA2DS2-VASc对患者进行评分为4分，对于CHA2DS2-VASc评分≥1且无抗凝禁忌证的非瓣膜病房颤患者，Ccr 30～49ml/min时，建议给予利伐沙班15mg，q.d.；对Ccr 15～29ml/min患者，抗凝治疗应慎重。因此，该患者的初始抗凝治疗方案利伐沙班15mg，q.d.符合治疗原则，不存在超剂量使用。

作为新型口服抗凝药物，利伐沙班虽然无须常规监测患者的凝血指标，但服用利伐沙班的患者如果出现PT明显延长，可能提示出血风险的增加［6］，同时，利伐沙班血药浓度的增加与肾功能有相关性，其血浆浓度在中度肾功能损伤（Ccr 30～49ml/min）患者中可升高1.5倍［7］。该患者属于抗凝出血高危人群（＞65岁、肾功能不全Ccr 32.71ml/min、出血、HAS-BLED评分3分），于抗凝门诊就诊当时进行凝血检查，提示PT 13.70秒，较正常值延长，虽未行抗Ⅹa浓度检测，但患者自行合并使用活血化瘀的中成药（血塞通）等因素，可大大增加其使用利伐沙班抗凝治疗的出血风险。因此在综合因素的推动下，导致了患者舌出血的发生。

2.如何处理该患者的出血以及防治利伐沙班的不良反应？

《建议》中指出，当出现服用利伐沙班出血并发症，可根据出血严重程度和部位个体化处理，并积极给予止血治疗。对于轻中度出血，适时停药，给予对症治疗，物理压迫止血，严重者给予活性炭或洗胃，减少药物吸收，给予补液、输血、血流动力学支持等治疗措施。该患者舌表面出血，出血量为10ml左右，停药并予云南白药粉少量涂于舌表面，3天后止血。

《建议》中指出，对于Ccr 15～29ml/min的患者可给予利伐沙班15mg，q.d.，但治疗应慎重。因患者发生出血很可能与患者肾功能不全导致利伐沙班清除降低有关，且患者拒绝使用华法林，临床药师与主管医师沟通后，建议患者停用活血化瘀的中成药；若继续使用利伐沙班，建议将利伐沙班剂量减少至10mg，q.d.，并密切随访患者出血及凝血指标变化情况。

与患者和家属进行充分的沟通以及系统的用药教育，在用药过程中密切随访和管理患者的后续情况，定期监测血常规、肝肾功能、用药依从性、血栓栓塞事件、出血事件、联合用药情况等，及时发现异常并干预，务必对患者及其家属明确说明需要其密切观察的出血不良反应情况，一旦出现包括但不限于皮肤瘀点瘀斑、牙龈口腔出血、鼻衄、黑便等可疑出血体征或症状时必须及时就医。

四、治疗体会

本病例为一例房颤患者服用利伐沙班出现舌表面出血的报道，经过检查和分析，发现舌表面出血的原因很可能与服用利伐沙班有关。利伐沙班虽然抗凝效果稳定，不需监测特殊血液指标，是一种比较理想的新型口服抗凝药物，然而所有抗凝药物都无法完全避免出血副作用的发生，利伐沙班同样存在出血风险。合并使用活血化瘀的中成药可能会增加利伐沙班的出血风险。提示医师和药师在抗凝门诊工作中应关注新型口服抗凝药物的用药安全性及药物相互作用，加强对使用新型口服抗凝药物的患者进行个体化评估、药学监护和用药教育，应结合相关危险因素（高龄、肝肾功能、疾病状态、合并用药等），参考凝血相关指标，综合评估患者，有效减少不规范用药相关的血栓和出血事件，使新型口服抗凝药物的临床使用更加安全、有效。

参考文献

［1］谭启富.癫痫外科学.2版.北京：人民卫生出版社，2012.
［2］刘军.首诊症状为舌出血之出血性疾病分析.口腔医学研究，2004，20（5）：461.
［3］左丽，邢惟青，王茜，等.利伐沙班致严重胃肠道出血死亡病例分析.中国临床药理学杂志，2019，35（6）：571-572.
［4］HANKEY GJ，PATEL MR，STEVENS SR，et al.Rivaroxaban compared warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack：a subgroup analysis of ROCKET AF.Lancet Neurol，2012，11（4）：315-322.
［5］LIP GYH，BANERJEE A，BORIANI G，et al.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation：CHEST guideline and expert panel report.Chest，2018，154（5）：1121-1201.
［6］利伐沙班临床应用中国专家组.利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册.中华内科杂志，2013，52（10）：897-902.
［7］IOANNOU A，SINGER D，METAXA S，et al.Anticoagulation for the prevention of stroke in non-vavular AF in general practice：room for improvement.Clin Ther，2016，38（10）：e29-e30.

（钱懿轶 彭丹一慧 何昕）

（环球医学编辑：常路）
来源：《抗血栓药物治疗典型病例解析》
作者：张进华（主编）,刘茂柏（主编）
出版：人民卫生出版社