87岁男性，3年前因“反复胸闷”就诊查出房颤，予口服华法林钠片。1周余前开始出现左手手背及手掌瘀斑，渐增大，2天前出现左下肢疼痛，渐加重，左下肢腓侧及足背部可见大片瘀斑，原因为何？此外，该患者3年前发现有慢性肾脏病，如何诊疗用药？

一、病例介绍

患者男，87岁。因“反复胸闷3年余，皮下瘀斑1周，左下肢疼痛2天”于2019年2月11日入院。

现病史：患者3年前因“反复胸闷2个月”来医院就诊，住院行冠状动脉造影示，前降支中段60%狭窄。超声心动图示，左房左室增大，左室整体收缩活动减弱，主动脉瓣钙化伴轻度瓣口反流，少量心包积液，EF 48%。心电图示，心房颤动，完全性右束支传导阻滞，HR 102次/min，予口服华法林钠片2.5mg，q.d.。1周余前开始出现左手手背及手掌瘀斑，约10cm×18cm，渐增大，2天前出现左下肢疼痛，渐加重，左下肢腓侧及足背部可见大片瘀斑，约26cm×7cm。自诉长期在家口服华法林钠片（2.5mg，q.d.），近半年未监测凝血功能。

既往史：20余年前因胃癌行“胃大部切除术”，3年前发现有慢性肾脏病，否认心血管疾病家族史，否认药物、食物过敏史。

入院查体：T 36.6℃，P 125次/min，R 20次/min，BP 142/72mmHg，身高170cm，体重58kg。左手手背及手掌、左下肢腓侧、足背部可见瘀斑，约为50cm×10cm。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心界向左下扩大，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，中上腹可见长约10cm的手术疤痕，左下肢水肿（+），左下肢压痛明显，右下肢水肿（-），余查体未见明显异常。

辅助检查：凝血功能，PT 92.3秒，APTT 163.7秒，INR 11.59；肾功能，Cr 118.0μmol/L；肝功能各项指标未见明显异常；急诊双下肢血管彩超，双下肢动脉硬化伴斑块形成，双侧足背动脉中度狭窄，左侧小腿段肌间静脉血液淤滞。

入院诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病；心房颤动；心功能不全、心功能Ⅱ级（NYHA分级）；慢性肾脏病3期；胃恶性肿瘤个人史；胃大部分切除术后。

主要治疗过程：皮下大面积瘀斑方面，入院后（D1）监测INR 11.59，立即予停用华法林钠片，同时加用维生素注K1注射液5mg，i.m.，夜间复查INR 10.15，再次予维生素K1注射液10mg，i.m.，后继续监测INR，D3 INR 1.15。其他治疗，入院后给予单硝酸异山梨酯片20mg，p.o.，t.i.d.；酒石酸美托洛尔片12.5mg，p.o.，b.i.d.；培哚普利叔丁胺片4mg，p.o.，q.d.；氢氯噻嗪片12.5mg，p.o.，q.d.；螺内酯片20mg，p.o.，q.d.。D3患者血压偏低，停用培哚普利叔丁胺片。D5考虑患者水肿、喘闷症状好转，停用氢氯噻嗪片及螺内酯片，加用雷贝拉唑钠肠溶胶囊20mg，p.o.，q.d.抑酸护胃。经治疗后患者病情稳定于D9出院，出院给予利伐沙班片15mg，p.o.，q.d.继续抗凝治疗。

二、重点问题

问题1：如何处理该患者的皮下大片瘀斑及INR升高？
问题2：INR恢复后如何调整抗凝治疗方案？

三、重点问题分析

1.如何处理该患者的皮下大片瘀斑及INR升高？

患者为高龄男性，既往有冠心病、房颤病史，长期服用华法林钠片（2.5mg，q.d.），近半年未予监测凝血功能。本次入院时左侧下肢瘀斑面积较大，瘀斑处皮肤疼痛，急诊查INR 11.59提示异常升高。患者出血发生在服用华法林后，存在时间相关性，且INR明显升高，临床考虑为华法林过量所致。根据2013年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》［1］，出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻衄、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。该患者INR＞10伴皮下出血，应立即停用华法林，肌内注射维生素K1 5mg，如果发生严重出血（该患者INR异常升高，随时有发生严重出血而危及生命可能），可同时输注新鲜冰冻血浆和凝血酶原浓缩物或重组凝血因子。该患者入院后监测INR 11.59，立即予停用华法林钠片，同时予以维生素K1注射液5mg肌内注射对症治疗，复查INR 10.15，再次予维生素K1注射液10mg肌内注射，病程中患者皮下瘀斑未见进一步扩大并于D3逐渐消退，监测INR 1.15。

2.INR恢复后如何调整抗凝治疗方案？

房颤是脑卒中的独立危险因素，预防房颤引起的栓塞性事件是房颤治疗策略中重要的一环。在启动抗凝治疗前需预测评估血栓栓塞及出血风险。对于非瓣膜性房颤，《2016 ESC指南：房颤的管理》（以下简称《指南》）［2］推荐应用CHA2DS2-VASC评分来评估非瓣膜病房颤患者的血栓栓塞风险。该患者＞75岁（2分）、冠心病（1分）、心力衰竭（1分），总评分为4分；CHA2DS2-VASC评分≥2分，血栓风险高，应接受长期抗凝治疗。根据HAS-BLED出血风险评分，该患者＞65岁（1分）、有出血史（1分）、INR值波动（1分），总评分为3分；当HAS-BLED评分≥3分，提示出血风险增高，但不作为抗凝治疗的禁忌。但对此类患者临床应注意筛查并纠正可逆性出血风险因素，并在开始抗凝治疗之后加强监测INR。《指南》对于所有稳定冠心病合并房颤的患者，如有抗凝指征，均推荐口服抗凝药物单药治疗，除非患者冠状动脉事件风险非常高，且出血风险较低，否则不主张口服抗凝药物联合抗血小板治疗［2］。考虑到患者年龄大，中度贫血，行动不便，不便定期监测INR，且患者既往监测依从性差，为避免再次出血，不再使用华法林治疗，考虑使用无须常规监测凝血功能的新型口服抗凝药物治疗。《2016 ESC指南：房颤的管理》指出房颤使用口服抗凝药物的患者，如无DOACs（达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）的禁忌证，应首选DOACs，次选华法林［2］（Ⅰ，A）。

临床药师通过查阅药品说明书、文献等相关资料，分析比较两种新型抗凝药物及在肾功能不全患者中的应用。①药动学：肾功能不全的患者可能存在代谢、排泄延迟导致抗凝药物体内蓄积从而增加出血风险［3］，因此肾功能不全合并出血风险大患者应选择肾脏负担小的抗凝药物和剂量。达比加群主要以原型经过肾脏排泄，在Ccr＜30ml/min房颤患者中不可使用，利伐沙班主要经肝肾双通道排泄，在Ccr＜15ml/min房颤患者中不可使用，其他情况考虑减量应用。②疗效与安全性：目前针对两者进行疗效和安全性的研究尚有限，2016年丹麦一项非瓣膜性房颤患者日常治疗数据显示［4］，利伐沙班（15mg，q.d.）与达比加群酯（110mg，b.i.d.）比较，卒中预防率两组相似，出血率（包括颅内大出血和消化道出血等所有出血）利伐沙班组略高于达比加群组（但无统计学差异），但全因死亡率利伐沙班组则高于达比加群酯（具有统计学差异）。另外，中国台湾的一项回顾性队列研究显示［5］，在房颤患者消化道出血不良反应方面，达比加群酯110mg，b.i.d.的安全性优于利伐沙班10～15mg，q.d.。以上有限证据显示在非瓣膜性房颤患者抗凝治疗方面，达比加群酯安全性优于利伐沙班。③用药依从性：利伐沙班为每日1次给药，达比加群酯为每日2次给药。利伐沙班服用依从性可能优于达比加群酯，尤其是老年患者。但该患者Ccr 32ml/min，接近重度肾功能不全，因此建议选择利伐沙班15mg，每日一次抗凝治疗，每3个月复查肾功能。同时考虑患者高龄、胃癌病史、慢性肾脏病，给予加用PPI制剂，预防消化道出血。

四、治疗体会

本例患者缺乏对华法林特殊性的足够了解，半年未监测INR，未调整药物剂量，最终导致INR异常升高及出血。提醒临床应对开始服用华法林的患者加强用药教育，告知密切监测INR的重要性，尤其是在联合使用引起升高INR高的药物或食物时；对于行动不便或无法定期监测的房颤患者，可考虑给予新型口服抗凝药物替代华法林治疗。

参考文献

［1］ 中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.
［2］ KIRCHHOF P，BENUSSI S，KOTECHA D，et al.2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS.Europace，2016，18（11）：1609-1678.
［3］ 中华医学会心血管病学分会.非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识.中华心律失常学杂志，2014，18（5）：321-329.
［4］ GORST-RASMUSSEN A，LIP GYH，BJERREGAARD LARSEN T. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation： comparative effectiveness and safety in Danish routine care.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2016，25（11）：1236-1244.
［5］ CHAN YH，KUO CT，YEH YH，et al.Thromboembolic，bleeding，and mortality risks of rivaroxaban and dabigatran in asians with nonvalvular atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol，2016，68（13）：1389-1401.

（黄　燕）

（环球医学编辑：常路）

来源：《抗血栓药物治疗典型病例解析》
作者：张进华 刘茂柏
页码：114-118
出版：人民卫生出版社