一个新发现的CYP2C单核苷酸多态性对非洲裔美国人的华法林剂量产生的临床相关作用(Lancet. 2013 Aug 31;382(9894):790-6.)
题目:非洲裔美国人中与华法林剂量相关的基因变异:一项全组基因相关研究(Genetic variants associated with warfarin dose in African-American individuals: a genome-wide association study)
背景:维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因(VKORC1)和细胞色素P4502C9基因(CYP2C9)是华法林剂量个体差异最重要的影响因素,但是与欧洲或亚洲人群相比,两者对非洲人群的变异解释意义有限。我们旨在识别影响非洲裔美国人华法林剂量需要的附加变异因素。
方法:我们对探索和复制队列进行了一项全组基因相关研究。从国际华法林遗传药理协会(IWPC)站点和阿拉巴马大学(伯明翰,AL,USA)获得服用一个稳定维持剂量的华法林的非洲裔美国成人样本(年龄≥18岁)。IWPC站点招募但未用于探索的患者组成单独的复制队列。对所有参与者进行基因分型。我们进行了一项逐步条件分析,首先以VKORC1 −1639G→A为条件,随后是CYP2C9*2和CYP2C9*3的复合基因类型。我们预先设定一个全组基因显著阈值,探索队列是P<5×10−8,复制队列是P<0.0038。
结果:探索组包括533名受试者,复制队列包括432名受试者。在探索队列中预先设定的条件后,我们识别出染色体10的CYP2C簇中一个新发现的单核苷酸多肽性(rs12777823)与达到全组基因显著所需要的华法林剂量相关(P=1.51×10−8)。这个相关性也得到复制队列的确认(P=5.04×10−5);两个队列联合起来的分析产生的一个p值为4.5 ×10−12。rs12777823等位基因的个别杂合子需要剂量减少6.92 mg/周,而它们的纯合子则需要减少9.34 mg每周。回归分析显示携带rs12777823能显著改善由IWPC剂量公式解释的华法林剂量的变异性(相对21%的改善)。
阐释:在一个新发现的CYP2C单核苷酸多态性对非洲裔美国人的华法林剂量产生一个临床相关作用,与CYP2C9*2和CYP2C9*3无关。将这种变异并入药物基因剂量公式能改善这类人群的华法林剂量预测。
(选题审校: 董淑杰 北京大学第三医院药剂科)
本文由翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学编辑完成。
(专家点评:对携带有1个或2个该突变拷贝的非裔美国人,华法林剂量应比其他患者低7~9 mg每周,这个剂量是非常具有临床意义的。将rs12777823等位基因的多态性纳入华法林的剂量预测对于提高非洲人群的预测准确性意义重大。)
相关链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23755828
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