急性间歇性血卟啉病（AIP）为一种常染色体显性遗传性疾病，基因疗法代表了一个有前途的治疗选择。但潜在的、长期的副作用让基因治疗跌入谷底。2016年10月，发表在《J Hepatol》上的一项研究对给予表达PBGD的重组腺病毒载体（rAAV2/5-PBGD）治疗AIP的安全性进行了调查。

背景&目的：急性间歇性卟啉病（AIP）是由胆色素原脱氨酶（PBGD）单倍剂量不足引起的，这可能导致肝脏过量产生毒害神经的血红素前体胆色素原（PBG）和丙氨酸（ALA）以及发生交感神经系统损害。严重AIP是一种破坏性疾病，仅能通过肝脏移植治疗。基因疗法代表了一个有前途的治疗选择。本研究旨在调查在人类AIP治疗中第一时间给予表达PBGD（rAAV2/5-PBGD）的重组腺病毒载体的安全性。

方法：在I期、开放标签、剂量逐渐增加、多中心临床试验中，4个2名患者的队列分别接受单一静脉注射的载体，范围是5×1011至1.8×1013基因拷贝数/kg。在治疗前后，定期评估不良事件和尿液PBG和ALA的变化以及疾病的临床病程。调查病毒脱落、针对载体的免疫反应和载体在肝脏中的持久性。

结果：治疗在所有病例中是安全的。所有患者均出现抗AAV5中和抗体但无抗AAV5或PBGD的细胞反应。住院和亚铁血红素治疗存在降低的趋势，尽管ALA和PBG水平仍未改变。治疗1年后可在肝脏中检测到载体基因组和转基因表达。

结论：rAAV2/5-PBGD给药是安全的，但本试验测试的剂量未达到AIP代谢校正。尽管如此，这个治疗仍对大多数患者的临床结局具有积极的作用。

总结：急性间歇性卟啉病（AIP）动物模型的研究已表明，采用一个腺相关病毒载体（rAAV2/5-PBG）将PBGD运输到肝细胞，能预防小鼠的卟啉病的急性发作。在这项I期、开放标签、剂量逐渐增加、多中心临床试验中，研究者证实严重AIP患者服用rAAV2/5-PBG是安全的但测试剂量未达到代谢校正；但是，治疗对患者的临床结局具有一个积极但异质的影响，8名患者中2名停止血色素治疗。

临床试验号：观察期注册在Clinicaltrial.gov，注册号NCT 02076763。干预期研究注册在EudraCT as n°（2011-005590-23）和Clinicaltrial.gov（NCT02082860）。

（选题审校：顾歆纯 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：随着人类对基因的认识和利用越来越多，基因治疗已成为一种潜在的治疗方式，使用载体将正常基因转入患者体内或许能够起到治疗作用。本研究使用腺病毒载体转运PBGD（rAAV2/5-PBG）基因，以期卟啉病患者能够产生足够的PBGD。研究结果表明这样的治疗方式安全，但有效性还不能观察到，可能需进一步研究剂量等影响因素。）

原文链接：J Hepatol. 2016 Oct;65(4):776-83.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27212246