2018年3月，发表于《Lancet》上的一项单臂、开放标签、1/2期试验，考察了对常规药物耐药或不耐受的临床活动性系统性红斑狼疮患者中，西罗莫司的治疗效果。

背景：系统性红斑狼疮患者有T细胞功能障碍，这归因于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活。雷帕霉素抑制抗原诱导的T细胞增殖，而且已被开发为通用名为西罗莫司的药物。研究者在一项前瞻性、生物标记物导向、开放标签的临床试验中，评估了西罗莫司的安全性、耐受性和有效性。

方法：研究者对纽约州立大学上州医学大学（Syracuse，NY，USA）常规药物无应答或不耐受的活动性系统性红斑狼疮患者进行了一项西罗莫司的单臂、开放标签、1/2期试验。年龄≥18岁且满足美国风湿病学会定义的11个诊断标准中的4个或更多的活动性系统性红斑狼疮患者为符合条件的参与者。研究者排除了对西罗莫斯过敏或不耐受的患者，具有危及生命的系统性红斑狼疮临床表现的患者，蛋白尿、尿蛋白与肌酐比值高于0.5、贫血、白细胞减少症或血小板减少症的患者。患者以每天2mg的初始剂量接受口服西罗莫司，并根据耐受性调整剂量并维持6～15 ng/ml的治疗范围。患者进行为期12个月的西罗莫司治疗。安全性结局包括由常见副作用的发生所评估的耐受性。主要有效性终点是疾病活动性降低，通过不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）指数和系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）来评估。获得56个匹配的健康个体的血液样品，作为在每次访问时免疫生物学监测结局的对照。在所有完成12个月治疗的患者中评估了主要有效性终点，接受至少1次治疗剂量的全部患者纳入安全性分析。试验在ClinicalTrials.gov上注册，编号NCT00779194。

结果：在2009年3月9日至2014年12月8日，纳入了43名患者，其中3名患者不符合入组条件。40名符合条件的患者中，11人因不耐受（n=2）或不依从（n=9）而中断研究治疗。在12个月的治疗期间，29名完成治疗的患者中有16人（55%）SLEDAI和BILAG疾病活动性评分降低。平均SLEDAI评分从纳入时的10.2（SD：5.6）降低至12月治疗后的4.8（4.5；p＜0.001）；平均总体BILAG指数评分从纳入时28.4（12.4）降低至12治疗后的17.4（10.7；p＜0.001）。需要控制疾病活动性的强的松每日平均剂量从23.7 mg（SD：9.6）降低至12个月治疗后的7.2 mg（2.3；p＜0.001）。西罗莫司增加了CD4+CD25+FoxP3+调节性T细胞和CD8+记忆T细胞的数量，并抑制了由CD4+和CD4-CD8-双阴性T细胞产生的白介素-4和白介素-17。CD8+记忆T细胞在SRI应答者中选择性增加。患者肝功能和淋巴计数未改变。尽管HDL-胆固醇（Z=-2.50，p=0.012）、中性粒细胞计数（Z=-1.92，p=0.054）和血红蛋白（Z=-2.83，p=0.005）在治疗中中度降低，所有变化均发生在被认为是安全的范围内。在治疗期间，血小板计数略微升高（Z=2.06，p=0.0400）。

意义：这些数据表明，在西罗莫司治疗系统性红斑狼疮患者的12个月期间，疾病活动性的逐步改善与促炎性T细胞谱系规范的校正相关。后续需要在不同患者人群中进行安慰剂对照试验，来进一步确定mTOR阻滞在系统性红斑狼疮治疗中的作用。

英文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29551338

（选题审校：何娜 编辑：徐钰琦）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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