在罕见病中，难以获得高质量的治疗有效性证据，这是由于队列样本量较小，患者的临床异质性大造成的。随着罕见病新疗法的出现，需要创新的试验设计。2018年12月，发表在《JAMA》的一项研究使用汇总N -of-1试验（单病例随机对照试验）评估了美西律治疗非营养不良性肌强直的效果。

目的：使用汇总N-of-1试验设计，调查美西律在非营养不良性肌强直患者中的有效性，并将该创新试验设计的结果和既往RCT研究的结果进行比较。

设计、地点和参与者：在单一的学术性治疗中心，进行了一系列双盲、随机、安慰剂对照的N-of-1试验。30名基因证实为非营养不良性肌强直的荷兰成年患者（筛查了38名患者）于2014年2月~2015年6月入组。2016年9月完成随访。

干预：在为期4周的多个治疗阶段，美西律（600mg每天一次）vs安慰剂。

主要结局和测量：每天报告的肌强直程度，其通过1~9分的量表评估，分数越高表明肌肉受损越多。使用贝叶斯分层模型汇总各患者个体的N-of-1试验数据，计算达到有临床意义的差异（大于0.75分）的后验概率。

结果：纳入的30名患者中（平均（SD）43.4（15.24）岁，男性22%，19人CLCN1基因型，11人SCN4A基因型），27人完成研究，3人退出（1人由于严重不良事件）。27名完成者中有24人获得了具有临床有意义的治疗效果。贝叶斯分层模型中，对于非营养不良性肌强直患者总体和CLCN1基因型亚组，美西律治疗达到有临床意义的改善的后验概率为100%；对于SCN4A基因型亚组，后验概率为93%。全部患者中，基线的肌强直中位评分为6.08（四分位差IQR，4.71~6.80），美西律治疗期间为2.50（95% CI，1.77~3.24），安慰剂治疗期间为5.56（95% CI，4.73~6.39）；差值3.06（95% CI，1.96~4.15；n=27），表明美西律更优。最常见的不良事件为胃肠道不适（美西律组21人（70%），安慰剂组1人（3%））。发生了1例严重不良事件（美西律组1人，3%；过敏性皮肤反应）。用频率法重新分析，与安慰剂组相比，美西律组每天报告的肌强直评分平均降低3.12（95% CI，2.46~3.78），与一项既往RCT研究得到的2.69（95% CI，2.12~3.26）的治疗效果一致。

结论和意义：非营养不良性肌强直患者的一系列N-of-1试验显示，美西律治疗组平均每天报告的肌强直评分较安慰剂组更低，与既往随机对照试验的结果一致。这些结果支持了美西律治疗非营养不良性肌强直的有效性，以及N-of-1试验在评估某些慢性罕见病的干预措施中的可行性。

英文链接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30535218

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：单病例随机对照试验（“N-of-1 trial”，Randomized controlled trial in individual patient），是引入了随机、分配隐藏理念的单个病例的交叉对照研究，即引入随机概念的病例交叉设计，最早于1986年提出。大样本的随机对照试验产生的是平均效应，而N-of-1 trial更关注个体，可以优选对于单个患者更好的治疗措施。同时，因为针对单一试验对象，特别适用于慢性疾病或罕见病的疗效评价研究。良好设计的N of 1 trial拥有不逊于传统RCT的因果论证能力。）